Книжкова полиця

Книжкова полиця NCBI. Служба Національної медичної бібліотеки, Національних інститутів охорони здоров’я.

Комітет Інституту медицини (США) з досліджень військового харчування. Військові стратегії для забезпечення харчування та імунних функцій на місцях. Вашингтон (округ Колумбія): Національна академія преси (США); 1999 рік.

Військові стратегії для забезпечення харчування та імунних функцій на місцях.

Дуглас В. Вілмор 1

Вступ

У людини традиційно вважають глютамін необов’язковою амінокислотою, ймовірно, через його велику кількість в різних амінокислотних пулах організму. Майже всі клітини людини містять фермент глутамінсинтетазу, який за відповідних умов може виробляти глутамін. Однак нещодавно було постульовано, що під час катаболізму потреба тканин у глютаміні перевищує ендогенне вироблення цієї амінокислоти, що призводить до дефіциту глутаміну (Lacey and Wilmore, 1990). Вважається, що такі важкі захворювання, як травми, опіки (Gore і Jahoor, 1994; Parry-Billings et al., 1990), інфекції (Shabert and Wilmore, 1996) та/або інші захворювання, пов'язані зі значною запальною реакцією, ініціюють це підвищена потреба в глютаміні. Екзогенний глютамін може бути корисним під час цих умов для відновлення достатнього надходження цієї важливої поживної речовини.

Глютамін забезпечує готове джерело енергії завдяки перетворенню на проміжні продукти циклу лимонної кислоти та утворення АТФ. Він служить основним субстратом, що бере участь у внутрішньоорганічному транспорті азоту, і є високоефективним, оскільки містить два азотних фрагменти. Це має важливе значення у виробництві пуринів та піримідинів, необхідних для біосинтезу ДНК (Martin, 1985), і служить попередником у деяких тканинах для метаболічних основ (Welbourne, 1995) (тобто ендогенно синтезовані пурини та піримідини; ті, що не є дієтичними джерела) та глікопротеїди. Глютамін також є регулятором (або співрегулятором) проліферації клітин (Kandil et al., 1995), генерації білків теплового шоку 2 (Ehrenfried et al., 1995) та експресії певних рецепторів клітинної поверхні (Spittler та ін., 1995). Невідомо, чи деякі з цих конкретних видів діяльності включають прямі або непрямі генетичні механізми регуляції.

Глютамін також може обмежувати швидкість синтезу глутатіону, одного з найважливіших внутрішньоклітинних антиоксидантів. Дослідження показують, що в присутності цистеїну надходження глютаміну збільшить запаси глутатіону та зменшить пошкодження окислювачів (Hong et al., 1992).

У цій главі розглядаються відповідні клінічні дослідження, які вказують на зв’язок між глутаміном та імунним захистом організму.

Фізіологічна біохімія

Під час катаболічних станів відбувається вироблення (синтез та секреція) різноманітних гормонів стресу, включаючи глюкокортикоїди; було показано, що цей останній стероїд індукує експресію глутамінсинтетази в скелетних м’язах (Hickson et al., 1996) і таким чином ініціює de novo синтез глутаміну та посилене вироблення та викид глютаміну в скелетних м’язах у кров. У нормальних людей у постабсорбційному стані вважається, що приблизно 40 відсотків глютаміну в плазмі отримують з інших амінокислот, а ще 45 відсотків походить від його безпосереднього вивільнення з білка тканини (Perriello et al., 1995). Залишок глутаміну походить від перетворення глюкози та глутамату в глутамін. Досі не проводились дослідження на особах зі стресом, щоб визначити відносний внесок різних станів хвороби у прискорену швидкість вироблення глютаміну під час стресу, але дані з моделей на тваринах (Muhlbacher et al., 1984) свідчать про те, що всі шляхи прискорені для посилення глутаміну виробництво під час катаболічних станів.

Глютамін, що виробляється скелетними м’язами, транспортується через кров і поглинається різними вісцеральними органами (Souba et al., 1985). Розподіл глютаміну в крові залежить від концентрації, але також залежить від мембранних транспортерів, які розподіляються по різних вісцеральних тканинах. Ці транспортери регулюються різноманітними метаболічними факторами, які змінюють швидкість транспортування глютаміну в клітину (Fischer et al., 1995). Під час стресових станів органи змагаються за глютамін, і серед тканин встановлюється ієрархія пріоритетів для визначення поглинання глютаміну та подальшого його використання. Органи або тканини, такі як печінка, слизова оболонка шлунково-кишкового тракту, нирки та імунологічна тканина, є основними споживачами глутаміну. Зі зниженням концентрації крові клітинний транспорт разом із припливом крові до певних органів стають чинниками, що обмежують швидкість, що визначає поглинання клітин та подальше використання. Ці регулюючі події та внутрішньоорганічна конкуренція за глютамін мають великий вплив на захист клітин, їх проліферацію та функцію.

Глютамін та імунна функція

У 1950-х роках було зрозуміло, що глутамін є необхідною поживною речовиною в пробірці необхідний для росту деяких бактерій і майже всіх культивованих клітин. Ігл та колеги (1956) повідомили, що як фібробласти миші, так і клітини HeLa гинули в культурі, якщо носій не був доповнений глутаміном. Коли цю амінокислоту додавали до культурального середовища, проліферація клітин відбувалася відповідно до дози із збільшенням концентрації глутаміну. Ardawi та Newsholme (1983) вивчали лімфоцити, зібрані з брижових лімфатичних вузлів щурів, щоб визначити вплив глутаміну на функцію клітин. Додавання глютаміну спричинило чотирикратне збільшення включення [3H] тимідину, маркера клітинної проліферації. Цей ефект не спостерігався, коли глутамін замінювався іншими амінокислотами або аміаком.

Поглинання глютаміну в цих та інших експериментах значно перевищувало вимоги до окисного метаболізму досліджуваних клітин. У проліферативних клітинах глутамін дає такі сполуки, як аміак, глутамат, аспарат та лактат, процес, який називають глутамінолізом (McKeehan, 1982; Newsholme et al., 1988a, b). Цей шлях робить доступними основні попередники - аміак, глутамін та аспартат - для біосинтезу пуринів та піримідинів. Глютамін також забезпечує азот для утворення глюкозаміну, гуанозинтрифосфату (GTP) та нікотинаміду аденіндинуклеотиду (NAD), усіх важливих речовин, необхідних для нормальної роботи клітин.

Різноманітність в пробірці експерименти продемонстрували важливість глютаміну для підтримки або поліпшення імунологічної функції. Паррі-Біллінгс та ін. (1990) продемонстрували, що глутамін необхідний для проліферативної реакції лімфоцитів. Крім того, між ними було виявлено взаємозв’язок доза-реакція в пробірці концентрація глутаміну та швидкість фагоцитозу, досягнута мишачими макрофагами.

Інші виділяли нейтрофіли у хворих на опіки та вивчали здатність цих клітин вбивати Золотистий стафілокок за наявності або відсутності глутаміну. Глютамін посилював бактерицидну функцію нормальних нейтрофілів і, як правило, відновлював цю функцію до нормальних показників у нейтрофілах, взятих від опіків (Ogle et al., 1994). Інші продемонстрували, що глютамін відіграє допоміжну роль у генерації активованих лімфокіном клітин-кілерів (клітин LAK), які також важливі для ефективної оборони господаря (Juretic et al., 1994). Нарешті, в пробірці Дослідження продемонстрували важливу роль глутаміну в регуляції та/або підтримці специфічних антигенів клітинної поверхні моноцитів людини, що може бути важливим у відповіді господаря на інфекцію (Roth et al., 1982).

Глютамін також вводили популяціям пацієнтів, щоб оцінити вплив цієї амінокислоти на клінічний результат, зокрема вплив добавки цієї амінокислоти на інфекцію. Циглер та співавт. (1992) вивчав 45 дорослих пацієнтів, які отримували алогенну трансплантацію кісткового мозку на наявність гематологічних злоякісних новоутворень. Після тижня інтенсивної хіміотерапії та загального опромінення організму парентеральне харчування було розпочато на наступний день після трансплантації кісткового мозку. Пацієнтів рандомізували для прийому добавок з глютаміном (0,57 г/кг/день) або стандартних (без глютаміну) ізонітрогенних, ізокалорійних, внутрішньовенних, харчових формул протягом наступних 3 - 4 тижнів, коли відновлення прийому всередину.

MacBurney та його колеги (1994) виявили, що перебування в лікарні було меншим у пацієнтів, які отримували глютамін (29 проти 36 днів), стор = 0,017), і це було пов’язано, насамперед, зі зменшенням кількості клінічних інфекцій (три порівняно з дев’ятьма у контрольній групі, стор = 0,041). Частота бактеріального забруднення також була значно зменшена. Це призвело до економії лікарні приблизно 10 700 доларів на пацієнта, плюс прибуток, отриманий від збільшення доступності ліжок.

Циглер та його колеги (1994) також оцінювали циркулюючі білі кров'яні тільця у пацієнтів, які отримували глютамін, та контролювали трансплантацію кісткового мозку. Лімфоцити виділяли і піддавали проточній цитометрії з використанням моноклональних антитіл. Суб'єкти, які отримували глютамін, продемонстрували значне збільшення загальних лімфоцитів, клітин CD3, CD4 та CD8 порівняно з пацієнтами, які отримували стандартну терапію. Ці дані узгоджуються з більш швидким відновленням лімфоцитів у пацієнтів, які отримують глютамін.

Ще два дослідження були проведені в подібних групах населення. Один з них продемонстрував зменшення тривалості перебування в групі лікування, але ретроспективний аналіз не виявив взаємозв'язку між введенням глютаміну та зниженням рівня інфекції (Schloerb and Amare, 1993). Інше дослідження було проведено в Європі з використанням дипептиду глутаміну (Van Zaanen et al., 1994). Протоколи відбору та лікування пацієнтів відрізнялися від початкових досліджень, про які повідомлялося. Ці результати не показали різниці між групами, хоча введений глютамін становив лише приблизно дві третини кількості, даної в інших двох дослідженнях.

Остаточне дослідження оцінило вплив розчинів для парентерального харчування, що містять глютамін, на імунологічні ефекти після планової операції (O'Riordain et al., 1994). Пацієнтів рандомізували для отримання післяопераційного стандартного або доповненого глютаміном TPN. Через 5 днів інфузії синтез Т-клітинної ДНК був збільшений у групі, що отримувала глютамін, але не змінювався в контрольній групі. Інші змінні результати не були оцінені в цьому дослідженні.

Ці дані, взяті разом, свідчать про те, що в пробірці проліферативна реакція, опосередкована глютаміном, може бути перетворена на експерименти на всьому тілі. Дослідження на хворих з трансплантацією кісткового мозку та післяопераційних хворих підтримують концепцію, що глутамін є специфічним фактором росту лімфоцитів. Чи можна ці наслідки універсально перекласти усім важко хворим, невідомо; на сьогоднішній день вивчені популяції є дуже специфічними, і результати залежать від дози та тривалості введеного глутаміну.

Глютамін і шлунково-кишковий тракт

Глютамін здатний підсилювати ріст слизової оболонки та покращувати функцію кишкового бар’єру в певних ситуаціях. Windmueller (1982) продемонстрував, що глютамін забезпечує основну частину енергії, необхідної ентероцитам, а Ardawi і Newsholme (1985) показали подібні ефекти в колоноцитах. Роудз та його колеги продемонстрували, що глутамін активує різноманітні гени ранньої реакції, необхідні для проліферативної реакції ентероцитів (Kandil et al., 1995). Крім того, глутамін посилює дію факторів росту на синтез ДНК ентероцитів (Jacobs et al., 1988) та стимулює активність орнітиндекарбоксилази в залежності від дози та часу. Цей останній фермент регулює обмежувальну швидкість в біосинтезі поліамінів, що є критичним для генерування та відновлення клітин кишечника.

Коли глютамін додавали до розчинів для парентерального харчування та вводили тваринам як єдине джерело поживних речовин, атрофія ворсинок, яка зазвичай пов’язана з внутрішньовенним харчуванням, сильно послабилася (O'Dwyer et al., 1989). Подібну підтримку росту ворсин спостерігали ван дер Хулст та його колеги (1993) у людей. Пацієнтів, яким потрібне передопераційне внутрішньовенне годування, було рандомізовано на дві групи, одна отримувала глютамін, а інша отримувала стандартне (без глютаміну) парентеральне харчування. Біопсії кишечника проводили до і в кінці парентеральних інфузій, а також проводили тести на проникність кишечника. Після 2 тижнів парентерального прийому глютаміну висота ворсинок не змінювалася у групі, що отримувала глютамін, і вона значно зменшилась у групі, яка отримувала стандартне парентеральне годування. Крім того, у пацієнтів, які отримували глютамін, не спостерігалося змін проникності кишечника, тоді як проникність зростала в групі, яка отримувала безглютамінове харчування.

Інші дослідження на людях продемонстрували поліпшення функції кишечника при введенні глютаміну. Наприклад, коли оральний глютамін вводили невеликій групі пацієнтів із хворобою Крона, маса тіла збільшувалася, а проникність кишечника значно покращувалась (Zoli et al., 1995). Введення глютаміну недоношеним немовлятам підвищувало їх здатність приймати повноцінні ентеральні корми порівняно з групою, що не отримувала доповнення (Lacey et al., 1996). Нарешті, глютамін, що вводиться пацієнтам у відділенні інтенсивної терапії, посилює абсорбцію з шлунково-кишкового тракту порівняно з пацієнтами, які отримують безглютамінові внутрішньовенні розчини (Tremel et al., 1994).

У сукупності ці дослідження демонструють, що глютамін покращує нормальну структуру та функції шлунково-кишкового тракту у людини. Проводяться додаткові випробування для оцінки ефекту від введення цієї амінокислоти популяціям з ризиком інфекційної діареї та особам з відомими розладами кишечника.

Авторська дискусія та висновки

Через сприятливе співвідношення витрат і вигод цієї амінокислоти, в даний час проводиться оцінка інших груп населення, намагаючись покращити результати та якість життя за допомогою добавок глутаміну. Протягом наступних кількох років повинні з'являтися дані, які спрямовуватимуть використання цієї терапії до певних груп людей, що чуйно реагують.