REIN на ожирінні, протеїнурії та ХХН

Хронічна хвороба нирок (ХХН) є основною проблемою охорони здоров’я у всьому світі 1, і ожиріння все більше визнається як незалежний фактор ризику розвитку ХХН. 2 Відбулася глобальна епідемія ожиріння та паралельний ріст поширеності метаболічного синдрому, що, ймовірно, сприяло зростанню захворюваності на ХХН. 3 Винуватці, причетні до цієї епідемії, включають розвиток загальної тенденції до малорухливого способу життя, а також дієти з надмірним споживанням калорій, пов'язаного зі шкідливою їжею та високим споживанням фруктози, переважно у формі кукурудзяного сиропу з високим вмістом фруктози в солодких газованих напоях. 4–6 Епідеміологічні та експериментальні дослідження пов’язують високе споживання фруктози з розвитком ожиріння та метаболічного синдрому, інсулінорезистентного діабету та альбумінурії. 3,7

Ожиріння асоціюється з протеїнурією та більш швидким прогресуванням ХХН 8, а зворотне ожиріння може покращити протеїнурію 9,10 та ШКФ. Більше того, є дані, що ожиріння спричиняє гіпертрофію клубочків та порушення функції клубочків, навіть за відсутності первинного захворювання нирок. Гломерулопатія, пов’язана з ожирінням, подібна до вогнищевого сегментарного гломерулосклерозу, спостерігалась у хворих із ожирінням, часто супроводжувана масивною протеїнурією та швидкою втратою функції нирок. 10,11 Виходячи з високої поширеності, пов'язаних з цим ускладнень та зростання вартості, ожиріння, паралельне збільшенню поширеності ХХН, стало глобальним тягарем.

Зараз є переконливі докази того, що протеїнурія є маркером пошкодження нирок та сурогатним результатом ХХН, і що зменшення протеїнурії може запобігти або затримати серцево-судинні події та прогресування захворювання нирок. 12 Блокатори ренін-ангіотензинової системи (РАН) здебільшого стали основою терапії завдяки їх антипротеїнуричним ефектам у запобіганні прогресуванню хвороби нирок. Рандомізовані дослідження, що оцінювали ефективність інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) щодо захисту нирок, були вивчені як у хворих на цукровий діабет 13,14, так і при недіабетичних нефропатіях. 15,16 Примітно, що дослідження-1 щодо ефективності раміприлу при нефропатії (REIN) було першим, що продемонструвало, що інгібітор АПФ раміприл мав захисний ефект для нирок, уповільнюючи зниження ШКФ у недіабетичних хворих на ХХН із протеїнурією 3 г або більше на день. 16

У цьому випуску Mallamaci та його колеги 17, провівши post hoc аналіз когорти дослідження REIN, задали два найважливіші питання, чи впливає індекс маси тіла (ІМТ) на рівень захворюваності на ниркові події, що визначається як подвоєння сироваткового креатиніну або кінцевий стадія ниркової хвороби (ESRD) та те, чи ожиріння змінює вплив раміприлу на ці результати. Останнє питання раніше не розглядалось. У групі, яка отримувала плацебо, частота ниркових наслідків була вищою у пацієнтів із ожирінням, ніж у пацієнтів із нормальним ІМТ. Важливо, що лікування раміприлом не тільки знижувало частоту ниркових подій у всіх шарах ІМТ, але ефект був більшим у пацієнтів із ожирінням порівняно з пацієнтами, які не страждали на ожиріння. Подібним чином у пацієнтів із ожирінням спостерігалося більш виражене зниження рівня протеїнурії, ніж у тих, хто мав ІМТ.

Це дослідження є важливим з кількох причин. По-перше, це підтверджує попередні повідомлення, що у пацієнтів з ХХН різної етіології, як діабетичних, так і недіабетичних, наявність ожиріння прискорює прогресування. Це також встановлює міцний зв'язок між ожирінням, протеїнурією та розвитком ХХН. Більше того, це дослідження вперше демонструє, що пацієнти з ожирінням виявляються особливо чутливими до ниркозахисних ефектів раміприлу. Таким чином, це робить нам один крок вперед у битві проти ускладнень, пов’язаних із ожирінням.

Значна кількість доказів свідчить про те, що ліки, що пригнічують дії RAS, дають чудові ниркові результати порівняно з іншими препаратами, які діють через блокаду кальцієвих каналів або через бета-блокаду. Контроль АТ у дослідженні REIN був подібним у групах, які отримували раміприл та плацебо, виступаючи за унікальний ефект пригнічення АПФ, крім зниження АТ, для захисту від прогресування ХХН. Дійсно, доклінічні дані на тваринах та клінічні дослідження показали, що жирова тканина, особливо вісцеральний жир, виробляє ангіотензиноген, а циркулюючий ангіотензиноген, а також рівень реніну та ангіотензинперетворюючого ферменту зростають із збільшенням ІМТ. 18–22 Адипоцити також експресують специфічні для адипоцитів метаболіти, такі як вільні жирні кислоти, адипонектин та лептин, які можуть впливати на функцію та структуру нирок. Отже, активація RAS розглядається як основний фактор, пов'язаний з ХХН, пов'язаний із ожирінням, і тому терапія, спрямована на інгібування RAS, здається особливо корисною для послаблення прогресування захворювання, пов'язаного з ожирінням.

Сучасна терапія, спрямована на уповільнення ожиріння, пов’язаного з прогресуючим пошкодженням нирок, включає зменшення ваги та препарати, що інгібують RAS, такі як раміприл. Незважаючи на те, що він може не повністю замінити переваги зниження ваги, і він не претендує на те, що він є дуже популярною таблеткою для схуднення, лікування раміприлом являє собою спробу покласти край розвитку прогресу ХХН у пацієнтів із ожирінням. Залишається встановити, чи це представляє ефект класу для всіх інгібіторів АПФ, а також блокаторів рецепторів ангіотензину для забезпечення захисних ефектів нирок при ожирінні. Потрібні подальші розслідування, особливо ті, які прагнуть розкрити механізми, що лежать в основі ожиріння, пов’язаного із захворюваннями нирок. Додаткове механістичне розуміння може призвести до розробки нових втручань, наприклад, спрямованих на безпосереднє націлювання на цитокіни, що зумовлюються адипоцитами, які можуть бути корисними для полегшення прогресування хвороби нирок, пов'язаної з ожирінням.