Гіпоплазія нирок та дисплазія: Починаючи складати головоломку

Метанефрос людини є безпосереднім попередником зрілої нирки: він починає формуватися на п’ятому гестаційному тижні, коли ниркові сечовивідні вічки відходять від мезонефричної протоки; після цього ниркова мезенхіма конденсується навколо проростаючої бруньки і утворює нефрони, тоді як сама брунька утворює сечовід і збиральні протоки. Порушення цих подій лежить в основі спектру порушень, які називаються вродженими аномаліями нирок та сечовивідних шляхів (CAKUT) (1,2). Приблизно 40% усіх дітей з хронічною нирковою недостатністю або термінальною нирковою недостатністю мають CAKUT (3,4), і приблизно у половини з них вади розвитку нирок пов'язані з обструкцією нижніх шляхів, що спричинена задніми клапанами уретри, захворюванням, яке є унікальним для хлопчиків.

Важливо не тільки оцінити клінічні прояви КАКУТ, але й виявити, чому виникають такі умови. Підказки щодо патогенезу походять від вивчення поліорганних синдромів, що характеризуються CAKUT: У ряді таких розладів були визначені мутації генів, які виражаються в нормальному розвитку ниркових шляхів (2). Кілька таких синдромів пов'язані з гетерозиготними мутаціями генів, що кодують фактори транскрипції та пов'язані з ними молекули, включаючи бранхіо-ото-нирковий синдром (вади слуху, преурикулярні ямки та розщеплення щілини) з відсутніми очима 1 (EYA1) або синус-окулісом 1 (SIX1 ) мутації; нирково-колобомозний синдром (дисплазія зорового нерва) з парними мутаціями Box 2 (PAX2); ниркові кісти та синдром діабету (діабет, гіперурикемія та вади розвитку матки) з мутаціями ядерного фактора 1β гепатоцитів (HNF1β, також званий TCF2); та синдром Таунза-Брокса (нездібний задній прохід, трифаланговий/роздвоєний великий палець, ноги, що лежать внизу, дефекти слуху та гіпоспадія) із солеподібними 1/гомологами мутації дрозофіли.

У цьому випуску JASN Вебер та співавт. (8) шукали мутації цих генів у 100 дітей, які мали ШКФ від 15 до 75 мл/хв на 1,73 м 2 та отримали клінічний діагноз: необструктивна гіпоплазія нирок та/або дисплазія. На сьогоднішній день це є найбільш «генетично всеосяжним» аналізом великої групи пацієнтів з CAKUT. Мутації були виявлені в 16% випадків індексу, більшість із них - у HNF1β (особливо у підгрупі з кістами нирок) та PAX2, а в окремих випадках - у мутаціях EYA1 та SALL1. Навіть коли цих осіб ретельно клінічно переоцінювали, синдромні ознаки виявляли лише приблизно у половини з них, підтверджуючи попередні повідомлення про те, що мутації HNF1β або PAX2 можуть породжувати захворювання, обмежене нирковими шляхами, або принаймні CAKUT з мінімальними позанирковими ознаками (9,10).

Хоча поточне дослідження не було розроблене для систематичного вивчення статусу всіх родичів першого ступеня, було проведено деякі такі аналізи, і було встановлено, що деякі мутації HNF1β та PAX2 були de novo; крім того, родичі з ідентичними мутаціями як випадки індексу не завжди мали КАКУТ, принаймні, як оцінювали за допомогою ультрасонографії. Обидва спостереження відповідають попереднім звітам (11,12). Для пояснення варіабельності тяжкості CAKUT між особами з ідентичними мутаціями можна застосувати "модифікуючі гени". Дійсно, Вебер та співавт. (8) надають підтримку цій гіпотезі, оскільки в одній родині захворювання нирок виникало лише тоді, коли мутація PAX2 співіснувала разом із варіантом послідовності SIX1. Подальшим підтвердженням цієї концепції є спостереження за вродженим нефротичним синдромом та синдромом Барде-Бідла, при яких захворювання нирок корелює із випадковими мутаціями двох різних генів (13,14). Іншим поясненням різних фенотипів нирок між особами з ідентичними мутаціями є постулювання змін у середовищі окремих плодів. Наприклад, на моделях на тваринах кількість білка, що потрапляє матерям на ранніх термінах вагітності, змінює експресію генів та ріст метанефросу (15).

Звідки стаття Вебера та співавт. (8) взяти поле? По-перше, відкриття мутацій дає сім'ям відповідь на питання: "Чому наша дитина народилася з вадою нирок?" Виходячи з цього, є наслідки для наступного покоління, оскільки ці гетерозиготні мутації передаватимуться 50% нащадків. Очевидно, що генетичне консультування повинно враховувати можливість того, що фенотип нирок у потомства може бути більш-менш суворим, ніж у індексному випадку. Також потрібно розглянути питання про те, чи проводити скринінг братів і сестер, батьків та інших родичів на мутації та/або КАКУТ. Тут, хоча деякі особи зі значним ураженням нирок можуть бути виявлені, інші, які мають ті самі мутації, можуть мати клінічно незначуще ураження нирок. Звичайно, якщо такі заходи мають бути здійснені, то тісні робочі взаємовідносини між відділеннями нефрології та клінічної генетики є надзвичайно важливими.

Виноски

Опубліковано в Інтернеті напередодні друку. Дата публікації доступна на www.jasn.org.

Дивіться відповідну статтю „Поширеність мутацій у генах розвитку нирок у дітей з гіподисплазією нирок: результати дослідження ESCAPE”, на сторінках 2864–2870.