Від п’явок до персоналізованої медицини: розвиваються концепції в лікуванні поліцитемії

Пов’язані дані

Анотація

Вступ

Таблиця 1.

Визначні дослідження в розумінні поліцитемії та її діагностики та управління.

Еволюціонуючі концепції в діагностиці

Постановка діагнозу поліцитемія

Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) нещодавно оприлюднила переглянуту класифікацію MPN, в якій були внесені важливі зміни до версії 2008 року (таблиця 2). 8 У версії від 2008 року найбільш переконливим нововведенням було введення JAK2V617F та «подібних» мутацій (за участю екзону JAK2 у 3% –4% пацієнтів) як основних діагностичних критеріїв. 3 - 6 Хоча мутація JAK2V617F асоціюється з PV у понад 95% випадків, це не є чітким діагнозом, оскільки вона виявляється також у 50% –60% ET та PMF. Однак використання JAK2V617F як маркера клональної мієлопроліферації значно полегшує відмінність ФВ від реактивного або вродженого еритроцитозу.

Таблиця 2.

У 2016 році ВООЗ переглянула діагностичні критерії поліцитемії. 8

Ці висновки становили основу для перегляду в 2016 році критеріїв ВООЗ, де основні зміни розглядали пороговий рівень гемоглобіну/гематокриту, модернізацію біопсії БМ до основного критерію та відмову від ендогенного аналізу колонії еритроїдів 16 як другорядний критерій 8 (Таблиця 2 ). Субнормальний рівень еритропоетину залишається єдиним допоміжним критерієм, хоча у більш ніж 20% випадків рівень знаходиться в межах норми. Було аргументовано, що ці нові критерії можуть сприяти збільшенню використання біопсії БМ в діагностичному шляху еритроцитозу. Однак у мутованих випадках JAK2, в яких рівень гемоглобіну відповідає критеріям 2008 року, біопсія не потрібна для діагностики, хоча може рекомендуватися, особливо у молодих пацієнтів, для оцінки початкового фіброзу, який передбачає прискорене прогресування до PPV-MF. 17 І навпаки, біопсія є обов’язковою, коли гемоглобін/гематокрит знаходяться на нижньому пороговому рівні, встановленому критеріями 2016 року, і ранні ФВ слід відрізняти від мутованого ЕТ JAK2V617F. Помилковий діагноз ЕТ означав би, що багато пацієнтів отримували б лише неоптимальний контроль гематокриту. 18

Діагностика трансформації в мієлофіброз після поліцитемії

Мієлофіброз після поліцитемії (PPV-MF) являє собою природну еволюцію ФВ. Діагностичні критерії визначені консенсусом експертів Міжнародної робочої групи з досліджень та лікування мієлопроліферативних новоутворень (IWG-MRT) (Таблиця 3). 19 Основним критерієм є розвиток фіброзу ВМ 2 або вище ступеня (за європейською шкалою; 20 ≥ 3 ступеня за звичайною шкалою 21) у контексті попереднього діагнозу ПВ. Варто зазначити, що перегляд ВООЗ 2016 року включає критерії напівкількісної оцінки фіброзу ВМ за шкалою від 0 до 3. Додатковими змінними, дві з яких необхідні для встановлення діагнозу, є: 1) анемія або стійка втрата потреби у флеботомії та/або циторедуктивна терапія; 2) лейкоеритробластична периферична кров; 3) новий вигляд, або прогресування спленомегалії; 4) розвиток конституційних симптомів.

Таблиця 3.

IWG-MRT рекомендував діагностичні критерії мієлофіброзу після поліцитемії. 19

На основі кількох невеликих історичних серій (оглянуто Cerquozzi та Tefferi 22) та недавнього великого дослідження зі зрілими даними виживання, 23 медіана часу до трансформації мієлофіброзу коливається від 8,5 до 20 років, а сукупний ризик збільшується з 6% до 14% до 26 % через 10, 15 та 20 років після первинного діагнозу відповідно. Літній вік, лейкоцитоз, високе навантаження на алель JAK2V617F (яке, як правило, збільшується в подальшому разом із трансформацією), 24, 25 спленомегалія та тромбоцитоз - все це пов'язано з підвищеним ризиком PPV-MF. 23 - 26 Нещодавно було визнано незалежне значення фіброзу ВМ при діагностиці PV 17 та клінічний фенотип маскованого PV. З 526 хворих на ПВ 14% виявили фіброз 1 ступеня; ця група характеризувалася більшою поширеністю пальпувальної спленомегалії та більшим ризиком прогресування до явного мієлофіброзу [рівень захворюваності (ІР) 2,2 на 100 пацієнтів-років проти 0,8 для тих, хто не мав фіброзу]. 17 Крім того, комбінована швидкість трансформації до PPV-MF та AL була значно вищою серед пацієнтів із замаскованою ФВ порівняно з явно вираженою ФВ (1,60 проти 0,97 на 100 пацієнт-років відповідно). Попередні дані свідчать про те, що аномалії хромосоми 12 пов'язані з більшою ймовірністю переходу до PPV-MF. 27

Поява PPV-MF означає різке скорочення виживання PV до медіани приблизно шести років із скоригованим коефіцієнтом небезпеки (HR) 2,17. 26 Більша тривалість (> 10 років) хронічної фази ПВ також пов'язана із скороченим виживанням після перетворення на PPV-MF (HR 2,26). 28 Відповідно до динамічної прогностичної моделі, наявність будь-якої з 3 незалежних змінних (анемія, тромбоцитопенія та лейкоцитоз) призвела до збільшення ризику смерті в 4,2 рази; зокрема, поява анемії при PPV-MF було пов'язане із скороченим виживанням (1,9 проти 6,6 років для пацієнтів, які не мали анемії). 26 Однак у клінічній практиці та в клінічних випробуваннях оцінка прогнозування пацієнтів PPV-MF 29, 30 зазвичай проводиться за допомогою Міжнародної системи прогностичного підрахунку балів (IPSS) та динамічної Міжнародної системи підрахунку балів (DIPSS), спочатку розробленої для PMF. 31, 32 Насправді, ці показники не були підтверджені в PPV-MF, і вони можуть не мати належного результату у розрізненні різних категорій ризику. 28, 33 Нарешті, хоча мутаційний ландшафт PPV-MF має схожість з PMF, 34 на відміну від PMF, було продемонстровано незначний вплив мутацій на прогноз. 28

Діагностика трансформації у фазу вибуху

Досягнуто консенсусу щодо визначення прискореної та фази вибухової хвороби у ФВ (та інших МПН) як такої, що характеризується периферичними показниками або показниками вибуху ВМ відповідно 11% -19% та більше 20%. 35 Швидкість трансформації в AL оцінюється у 2%, 5% та більше 10% у 10, 15 та 20 років. 23, 36 Фактори ризику лейкозної трансформації включають похилий вік, лейкоцитоз, спленомегалію та аномальний каріотип. 22, 23 Не існує конкретного молекулярного маркера, який би передбачав бластну трансформацію; цікаво, що лейкозні вибухи можуть спричинити дикий тип JAK2, що припускає появу не пов'язаного між собою лейкемічного клону. 37

Тягар хвороби у пацієнта з поліцитемією. Показаний знаменитий малюнок Уомо Вітрувіано Леонардо да Вінчі (1490), названий на честь давньоримського архітектора Вітрувія. Тут ідеальна людина представлена як ідеально вписана і в квадрат, і в коло. На малюнку ця концепція використовується для позначення доцільності сучасного підходу до пацієнта з ФВ, який в ідеалі враховує множину аспектів, пов'язаних із захворюванням.

Еволюціонуючі концепції у розумінні схильності до поліцитемії

Поліцитемія, як і всі MPN, демонструє сімейну агрегацію, в результаті якої було підраховано, що родичі першого ступеня мають у 5–7 разів більший ризик розвитку MPN у порівнянні із загальною популяцією. 45, 46 Клінічна картина, рівень тромбозу та виживаність сімейних випадків подібні до спорадичних MPN. 46, 47 Мутація JAK2V617F набувається соматично у сімейних випадках ПВ, як у спорадичних пацієнтів. Генетична основа сімейної агрегації MPN ще не з'ясована, хоча, ймовірно, пацієнти успадковують певну схильність до придбання однієї з мутацій драйвера. 46 У спорадичних випадках гаплотип JAK2 46/1 асоціюється із придбанням мутації JAK2V617F. 48, 49 Описано високу частоту ФВ серед єврейського походження ашкеназі, 50 але немає підказок щодо генетичного походження.

У дослідженні, в якому брали участь 1,4 мільйона донорів, не було виявлено жодної зв’язку між надмірним ризиком ПВ та частотою донорства або донорства крові, 51 спростовуючи попередні повідомлення меншими серіями. 52

Еволюціонуючі концепції в управлінні пацієнтами

Стратифікація ризику

Поліцитемія вірусна пов’язана зі зменшенням тривалості життя, насамперед через гематологічне прогресування та серцево-судинні події. 23, 36, 53 Аналіз найбільш зрілих даних про виживання однозначно показує меншу тривалість життя. Серед 337 пацієнтів, що перебувають у клініці Мейо, з яких 44% померли, медіана виживання становила 14,1 року; значно коротший за контрольну сукупність. 23 Фактори ризику загального виживання, незалежно від причини, включали похилий вік, лейкоцитоз, венозний тромбоз та аномальний каріотип. Середня виживаність становила 10,9 та 27,8 року у пацієнтів з високим та низьким ризиком відповідно 23 (табл. 4). Однак ця оцінка не використовується для прийняття рішень у клінічній практиці.

Таблиця 4.

Критерії, що застосовуються для розшарування ризику при поліцитемії.

Поточна стратифікація ризику, що інформує про терапевтичні рішення, призначена для оцінки ймовірності розвитку тромботичних ускладнень, а не обов'язково загальної виживаності (таблиця 4). Вік 60 років і старше та анамнез попереднього тромбозу використовуються для класифікації пацієнтів за категорією низького (відсутні) або високого (або наявного) рівня ризику. Важливим елементом для розшарування ризику є комплексна оцінка додаткових факторів ризику тромбоемболії, включаючи куріння, гіпертонію, діабет, порушення рівня ліпідів та ожиріння. Людину слід поінформувати про значення здорового способу життя для мінімізації тромботичного ризику та заохотити прийняти відповідні заходи для виправлення шкідливих звичок. Однак загальні фактори серцево-судинного ризику, а також лейкоцитоз 59 та вищий тягар алелю JAK2V617F, 60 які всі були пов'язані з більш високим ризиком тромбозу, формально не включаються в поточні показники.

Визнаючи тягар, пов’язаний із захворюваннями

Щоб додати навантаження, пов’язане з PV, слід врахувати побічні ефекти лікування, включаючи погіршення втоми та інші ознаки дефіциту заліза у сильно флеботомізованих пацієнтів, різні прояви непереносимості гідроксисечовини, відомі токсичності інтерферону, підвищений герпетичний зостер переактивація руксолітинібом, можна назвати лише декілька. Наявність спленомегалії, вживання гідроксисечовини та потреба у флеботомії незалежно пов'язані із значним навантаженням на симптоми. 67 Цікаво, що високе симптоматичне навантаження може виникати незалежно від звичайних категорій ризику; тому деякі пацієнти з низьким ризиком можуть залишатись недостатньо керованими згідно з сучасними рекомендаціями. 67 Іншою складовою ПВ-асоційованого навантаження є висока частота співіснуючих гематологічних або твердих видів раку. У дослідженні, яке включало 353 пацієнтів з ПВ, повідомлялося про збільшення у 3,44 рази ризику лімфопроліферативних новоутворень, особливо хронічного лімфолейкозу, порівняно із загальною популяцією. 68 Серед 2000 хворих на МПН із реєстрів раку поширеність усіх видів раку була вищою, ніж серед загальної популяції; у хворих на ПВ був значно вищий ризик розвитку злоякісної меланоми шкіри. 69

Примітно, що визнанню тягаря, пов’язаного із захворюваннями, та розробці стандартизованих підходів до його кількісної оцінки, 70 - 72, наприклад, Бланк симптоматичної оцінки мієлопроліферативного новоутворення (MPN-SAF), 70 сприяли розробці інгібіторів JAK2, які довели, що непередбачена ефективність для полегшення симптоматичних проявів MPN. 29, 30, 66 Варто зазначити, що такі показники були інтегровані в основне дослідження, що призвело до схвалення використання руксолітинібу в PV. 73

Визначення кінцевих точок для лікування

Таблиця 5.

Критерії відповіді на поліцитемію вірусом згідно з консенсусом ELN та IWG-MRT. 75