Патофізіологія та клінічні характеристики ожиріння гіпоталамусу у дітей та підлітків

Джа Хе Кім

Відділ дитячої ендокринології та обміну речовин, Департамент педіатрії, Дитяча лікарня Асанського медичного центру, Медичний коледж Ульсанського університету, Сеул, Корея.

Цзінь-Хо Чой

Анотація

Вступ

Гіпоталамічний контроль апетиту та регуляція енергії

Крім того, порушення регуляції СНС, гіперсекреція інсуліну за допомогою стимуляції блукаючого нерва та гіперкортизолемія порушенням регуляції 11β-гідроксистероїддегідрогенази 1 (11β-HSD1) можуть вплинути на розвиток ожиріння гіпоталамуса.

Етіологія та патофізіологія ожиріння гіпоталамуса

Гіпоталамічне ожиріння виникає як наслідок структурних пошкоджень гіпоталамуса, тобто пухлин головного мозку, запалення, травм, нейрохірургії, променевої терапії та аневризми головного мозку (табл. 1). Надмірне збільшення ваги може розвинутися у третини пацієнтів, які перенесли резекцію просторових уражень у гіпоталамо-гіпофізарній області, таких як аденома гіпофіза, гермінома, краніофарингіома та астроцитома. Ідентифіковано кілька факторів ризику, які схильні до переживання ожирілих дитячих пухлин головного мозку до розвитку ожиріння: розташування гіпоталамуса, висока доза опромінення, ступінь хірургічного втручання та гістологія пухлини, така як краніофарингіома та астроцитома10,11). Наявність інших ендокринних дисфункцій, особливо дефіциту СР, також посилює збільшення ваги12).

Таблиця 1

Структурні пошкодження, що призводять до ожиріння гіпоталамуса13)

Деякі моногенні синдроми ожиріння включають генетичні дефекти у гіпоталамусових шляхах, що регулюють вагу, і навіть просте ожиріння може бути спричинене поліморфізмами цих генів13). Розуміння супутніх гормональних змін цих синдромів допомагає визначити патофізіологію ожиріння гіпоталамуса. Синдром Барде-Бідля (BBS) характеризується дистрофією паличкоядерної конуса, постаксиальною полідактилією, розумовою відсталістю, гіпогонадотропним гіпогонадизмом та порушенням функції нирок, а також пов'язаний з ожирінням гіпоталамусу14). При цьому синдромі 52% пацієнтів страждають ожирінням, а 16% хворіють ожирінням14). Швидке ожиріння з гіповентиляцією, дисфункцією гіпоталамуса та синдромом вегетативної дисрегуляції (ROHHAD) характеризується чудовою особливістю швидкого ожиріння, яке починається у віці від двох до чотирьох років, і супроводжується гіповентиляцією пізнього періоду, клінічним особливості хвороби Кушинга, дефіциту кортизолу, дефіциту ГР, центрального гіпотиреозу, гіпогонадотропного гіпогонадизму та гіперпролактинемії15). Патофізіологія синдрому ROHHAD ще не визначена, однак генетичні причини підозрюються через відсутність структурних пошкоджень гіпоталамуса.

Синдром Прадера-Віллі (PWS) супроводжує ендокринну дисфункцію гіпоталамуса, що посилює збільшення ваги. Однак патофізіологія дисфункції гіпоталамуса при СЗН, схоже, відрізняється від інших причин ожиріння гіпоталамуса. Ключовою знахідкою є помітно підвищений рівень греліну в стані голодування та після їжі порівняно з контрольними суб'єктами16-18), що сприяє гіперфагії та ожирінню. Крім того, спостерігали нижчий рівень інсуліну натще і після прийому їжі при СЗЗ порівняно з пацієнтами з ожирінням, які не перенесли СЗН18). Рівень лептину в сироватці крові є високим у пацієнта із СЗЗ і демонструє досить позитивні кореляції з масою тіла19), а стійкість до лептину у цих пацієнтів подібна до такої у пацієнтів із ожирінням гіпоталамусу, спричиненим анатомічними пошкодженнями. У недавньому дослідженні мікроделеція некодуючих HBII-85 малих ядерних РНК (snoRNAs) спричинила клінічні характеристики, подібні до PWS20). Однак кластер сноРНК HBII-85 має ще неідентифіковані мішені в мозку, які впливають на апетит, а також нейроендокринні та інші функції мозку, що призводять до фенотипів, асоційованих з PWS.

Багато психотропних препаратів, включаючи антидепресанти, стабілізатори настрою, антипсихотичні та протиепілептичні препарати, можуть призвести до сильного збільшення ваги. Механізм набору ваги пов’язаний із складною і дуже надлишковою мережею нейромедіаторів, нейромодуляторів, цитокінів та гормонів, які беруть участь у контролі апетиту21). Деякі з цих препаратів підвищують периферичну резистентність до інсуліну або секрецію інсуліну з β-клітин підшлункової залози22). Клозапін та оланзапін, а також інші атипові антипсихотичні препарати пов’язані з більшим збільшенням ваги, ніж класичні нейролептики. У цих пацієнтів, які отримують медикаментозне лікування, гіперфагія значно збільшується23), а гіперлептинемія та гіперінсулінемія проявляються24).

Клінічні та ендокринологічні особливості ожиріння гіпоталамуса

У пацієнтів з ожирінням з гіпоталамусом спостерігається надзвичайна гіперфагія, тобто ненормальна поведінка у пошуках їжі, наприклад, пошук їжі, крадіжка їжі або крадіжка грошей на їжу25). Ця поведінка нагадує поведінку пацієнтів з дефіцитом PWS або MC4R26,27). У пацієнтів із ожирінням гіпоталамусу спостерігається підвищена поширеність порушень толерантності до глюкози, цукрового діабету 2 типу, гіпертонії, апное сну, НАЖХП та серцево-судинного ризику4).

У багатьох пацієнтів із краніофарингіомою із залученням гіпоталамуса, дефіцитом лептину, BBS та PWS спостерігається знижена фізична активність. Найвизначнішими та найнеспокійливішими скаргами у пацієнтів, які перебувають на хірургічному лікуванні пухлин головного мозку, є стійка втома та брак енергії, незважаючи на гормональну замісну терапію28). У пацієнтів з ожирінням з гіпоталамусом спостерігається чергова дисфункція гіпоталамуса, що призводить до сонливості, змін поведінки та гіпопітуїтаризму28,29). Моногенне ожиріння у деяких пацієнтів супроводжується іншими ендокринними дисфункціями, такими як гіпогонадотропний гіпогонадизм (дефіцит лептину), дефіцит РР та тиротропін (дефіцит рецепторів лептину). Гіпогонадотропний гіпогонадизм та дефіцит гормону росту також спостерігаються у пацієнтів з PWS30).

Гіпоталамічне ожиріння пов’язане з кількома ендокринними дисфункціями, такими як гіперлептинемія, гіперінсулінемія, знижений тонус SNS, порушення регуляції 11β-HSD1 та мелатоніну та зниження рівня базального метаболізму.

Лептин, гормон, що синтезується в жирових клітинах, плаценті, шлунково-кишковому тракті і, можливо, мозку, головним чином бере участь у регулюванні споживання їжі та витрат енергії, діючи як аферентний сигнал від периферичної системи кровообігу за допомогою активного транспорту31). Лептин інгібує орексигенні шляхи, опосередковані нейронами, що експресують антагоніст меланокортину. Суб’єкти з дефіцитом лептину виявляють інтенсивну гіперфагію при поведінці, яка шукає їжу32). Гомозиготні мутації гена LEPR людини призводять до раннього патологічного ожиріння, що супроводжується гіпогонадотропним гіпогонадизмом, дефіцитом гормону росту та дефіцитом тиротропіну33). У пацієнтів з простим ожирінням підвищення рівня лептину в плазмі може бути недостатньо перетворено на регуляторні сигнали для контролю надмірного збільшення ваги, що свідчить про нечутливість до лептину. Рівні лептину, скореговані на індекс маси тіла (ІМТ), вищі у пацієнтів з гіпоталамусовим ожирінням, ніж із простим ожирінням, що вказує на більш серйозну резистентність до лептину при гіпоталамічному ожирінні34).

Основним дефектом ожиріння гіпоталамуса є змінена нервова регуляція β-клітин, що призводить до гіперсекреції інсуліну, на відміну від простого ожиріння, де периферична інсулінорезистентність є основним дефектом, що зумовлює компенсаторну відповідь β-клітин34). У порівнянні з простими ожиріними дітьми, пацієнти з ожирінням із гіпоталамусом мають вищу реакцію інсуліну на глікемічні навантаження34,35). Однак у дітей із ожирінням гіпоталамусу часто спостерігається нормальний рівень інсуліну натще31). В іншому дослідженні повідомлялося, що ожиріння гіпоталамусу пов’язане з метаболічним синдромом та серцево-судинною захворюваністю без підвищеної чутливості до інсуліну36). Ці результати свідчать про те, що ожиріння гіпоталамусу спричиняє гіперсекрецію інсуліну без інсулінорезистентності. Кілька механізмів сприяють гіперінсулінемії, тобто патології в шляху POMC-MC4R, втраті центральної інсулінової сигналізації та втраті парасимпатичного гальмування. Нейрони POMC з гіпоталамусу мають вирішальне значення для контролю гомеостатичної функції37), а суб'єкти з дефіцитом MC4R мають сильну гіперінсулінемію через зниження чутливості до α-MSH27). Вважається, що гіперінсулінемія сприяє зростанню без явища GH при ожирінні гіпоталамуса38,39).

SNS є ключовим регулятором швидкості метаболізму жирової тканини за рахунок мобілізації жиру та термогенезу. Недавні дані показали, що у пацієнтів із ожирінням із гіпоталамусом із краніофарингіомою спостерігається зниження вмісту гомованілінової кислоти та ванілілманделінової кислоти в сечі, що свідчить про зниження симпатичного тонусу40). Інше дослідження продемонструвало селективне порушення гіпоглікемічної контррегуляторної активації симпатоадреналу у пацієнтів, які перенесли операцію з приводу краніофарингіоми, і цей результат підтверджує думку, що центри гіпоталамусу мають вирішальне значення для координації реакцій симпатичної контррегуляції під час гіпоглікемії41). Як зазначалося раніше, пацієнти з гіпоталамічним ожирінням демонструють високий рівень лептину та низьку інсулінорезистентність порівняно з пацієнтами з простим ожирінням, і ці результати можуть бути пов'язані з порушенням регуляції сигнальних шляхів в аферентному та еферентному відділах через СНС. Вважається, що порушення регуляції СНС при гіпоталамічному ожирінні пов'язане з порушенням ARC, що призводить до зниження рівня базального метаболізму. Лептин пропонується як одна з ендогенних сигнальних молекул в опосередкованому КАРТ симпатичному нервовому шляху42).

11β-HSD1 перетворює кортизон в кортизол і експресується в декількох органах, таких як печінка та жирова тканина. Дослідження показало, що вільний та кон'югований кортизол/кортизон та їх метаболіти (11-OH/11-оксо) у сечі були значно високими у пацієнтів із ожирінням гіпоталамуса, і це співвідношення показало значну кореляцію із співвідношенням вісцерального жиру/підшкірного жиру43) . Ці результати продемонстрували посилену конверсію кортизону в кортизол при ожирінні гіпоталамуса і вказують на те, що гіпоталамус передає сигнал периферичній системі кровообігу, яка модулює його 11β-HSD1.

Мелатонін, епіфізний індолеамін, виділяється в години темряви і впливає на циркадний ритм. Оскільки регуляція сну та циркадні ритми частково опосередковані гіпоталамусними структурами, порушення сну показано у пацієнтів із дитячою краніофарингіомою44). Підвищена денна сонливість пов’язана зі зниженням нічного рівня мелатоніну, а нічний рівень мелатоніну - зі ступенем ожиріння у пацієнтів з краніофарингіомою45).

Медикаментозне та хірургічне лікування ожиріння гіпоталамуса

Лікування ожиріння гіпоталамуса вимагає розуміння його патофізіології. Звичайні методи лікування - це дієта з обмеженим вмістом калорій, ЛФК або фармакологічне лікування, але ефективного лікування ожиріння гіпоталамуса немає. Гіперфагію важко контролювати, і більшість спроб модифікації поведінки виявилися безуспішними. Фармакотерапія фокусується на зміні еферентних шляхів, таких як симпатоміметики, трийодтиронін та аналог соматостатину. Враховуючи обмежений вибір та погані результати фармакотерапії, нові дані підтверджують роль хірургічного лікування як ефективного варіанту. Немає єдиної думки щодо оптимальних стратегій управління вагою, проте найкращим методом лікування є профілактика.

Оскільки механізм ушкодження гіпоталамуса знижує активність СНС та зменшує швидкість базального метаболізму, симпатоміметики є хорошим терапевтичним варіантом. Дослідження продемонструвало, що лікування декстроамфетаміном сульфатом після хірургічної резекції краніофарингіоми може забезпечити підтримку ваги та покращення активності та уваги дітей, однак рівень їх інсуліну або споживання калорій не змінилися46). У дослідженні 12 пацієнтів з терапією декстроамфетаміном було виявлено стабілізацію або зменшення ваги та покращення денного неспання та толерантності до фізичних навантажень47), в той час як інше дослідження показало, що лікування ефедрином та кофеїном допомагало пацієнтам втрачати або підтримувати вагу48). Однак ці дослідження охопили лише невелику кількість пацієнтів. Таким чином, необхідні великі когортні дослідження, щоб оцінити загальну ефективність цих методів лікування.

Аналог соматостатину, октреотид, зв'язується з рецептором соматостатину-5 на мембрані β-клітин, що обмежує вивільнення інсуліну. У відкритому пілотному дослідженні лікування октреотидом протягом шести місяців сприяло зниженню або стабілізації ваги у восьми пацієнтів із ожирінням з гіпоталамусом, і це супроводжувалось покращенням толерантності до глюкози та зниженням рівня лептину35). Подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження на 10 пацієнтах показало, що лікування октреотидом призвело до пригнічення інсуліну, стабілізації ваги та ІМТ та покращення якості життя49).

Гормони щитовидної залози відіграють важливу роль у регуляції енергетичного балансу, зокрема, за рахунок стимуляції СНС. Дейодиназа типу II (D2), яка в основному присутня в головному мозку, коричневому жирі, плаценті, гіпофізі та м’язах, має важливе значення для утворення Т3 в тканині. У коричневому жирі активність D2 стимулюється лептином50) і сприяє системному рівню Т3. У трьох пацієнтів із ожирінням гіпоталамуса добавки Т3 сприяли зниженню ваги51).

Сибутрамін є неспецифічним інгібітором пресинаптичного зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну. Подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження на 21 суб'єкті продемонструвало значне зниження ваги через введення сибутраіміну52). Однак сибутрамін вилучено з ринку через несприятливий серцево-судинний вплив.

Глюкагоноподібний пептид 1 (GLP-1) - це інкретин, отриманий з кишечника, який стимулює інсулін та пригнічує секрецію глюкагону53). Адміністрація США з питань харчових продуктів і медикаментів схвалила GLP-1 для лікування діабету 2 типу у дорослих. Ексенатид, гомолог GLP-1, призвів до значного зменшення маси тіла у 17-річного хлопчика з важким ожирінням гіпоталамуса54). Інше спостережне дослідження, яке тривало протягом 51 місяця, показало, що лікування аналогами GLP-1 сприяло значній втраті ваги у восьми з дев'яти пацієнтів із ожирінням гіпоталамуса55). Однак це не були контрольовані дослідження, і кількість пролікованих пацієнтів була як відносно невеликою, так і обмеженою для підлітків та дорослих пацієнтів.

Баріатрична хірургія залишається найефективнішим засобом лікування захворюваності на ожиріння і призначена для дорослих пацієнтів із значними супутніми захворюваннями, пов’язаними з ожирінням. Лапароскопічне регульоване перев’язування шлунка було проведено чотирьом пацієнтам-підліткам із краніофарингіомою і призвело до значної втрати ваги у всіх чотирьох пацієнтів56). У пацієнта з операцією шлункового шунтування також було відзначено значну втрату ваги, а рівень інсуліну та лептину нормалізувався57).

Висновки

Гіпоталамічне ожиріння є результатом порушення в гіпоталамусових регуляторних центрах маси тіла та витрат енергії і спричинене структурними, функціональними та генетичними дефектами ядер гіпоталамусу, включаючи VMN, PVN, ARC та LH. Патофізіологія включає втрату чутливості до аферентних периферичних гуморальних сигналів, гіперлептинемію, гіперінсулінемію, порушення активності СНС, підвищену активність 11β-HSD1 та низьку базальну швидкість метаболізму. Досліджено механізми гіпоталамусного ожиріння, які порушують регуляцію апетиту та маси тіла внаслідок структурних пошкоджень гіпоталамуса та синдрому моногенного ожиріння. Незважаючи на велике теоретичне розуміння, ефективного лікування ожиріння гіпоталамусу ще не розроблено. Для визначення успішної терапевтичної схеми необхідні як покращене розуміння основних патофізіологій гіпоталамічного ожиріння, так і багатоцентрові дослідження для вивчення ефективності нових втручань.

Виноски

Не повідомлялося про потенційний конфлікт інтересів, що стосується цієї статті.