Картування транспортерів бігуанідів у жирових клітинах людини та їх вплив на ліполіз

Кафедра медицини (H7), Інститут Каролінської, Університетська лікарня Каролінської, Стокгольм, Швеція

жирових

П.А., А.К. і М.Р. внесли однаковий внесок у роботу. Шукати більше статей цього автора

Кафедра медицини (H7), Інститут Каролінської, Університетська лікарня Каролінської, Стокгольм, Швеція

П.А., А.К. і М.Р. внесли однаковий внесок у роботу. Шукати більше статей цього автора

NovaTarg Therapeutics Inc, Research Triangle Park, Північна Кароліна

Кафедра медицини (H7), Інститут Каролінської, Університетська лікарня Каролінської, Стокгольм, Швеція

NovaTarg Therapeutics Inc, Research Triangle Park, Північна Кароліна

Кафедра медицини (H7), Інститут Каролінської, Університетська лікарня Каролінської, Стокгольм, Швеція

П.А., А.К. і М.Р. внесли однаковий внесок у роботу.

Листування

Мікаель Риден, доктор медичних наук, Університетська лікарня Каролінської, Гуддінг, 141 86 Стокгольм, Швеція.

Кафедра медицини (H7), Інститут Каролінської, Університетська лікарня Каролінської, Стокгольм, Швеція

П.А., А.К. і М.Р. внесли однаковий внесок у роботу. Шукати більше статей цього автора

Кафедра медицини (H7), Інститут Каролінської, Університетська лікарня Каролінської, Стокгольм, Швеція

П.А., А.К. і М.Р. внесли однаковий внесок у роботу. Шукати більше статей цього автора

NovaTarg Therapeutics Inc, Research Triangle Park, Північна Кароліна

Кафедра медицини (H7), Інститут Каролінської, Університетська лікарня Каролінської, Стокгольм, Швеція

NovaTarg Therapeutics Inc, Research Triangle Park, Північна Кароліна

Кафедра медицини (H7), Інститут Каролінської, Університетська лікарня Каролінської, Стокгольм, Швеція

П.А., А.К. і М.Р. внесли однаковий внесок у роботу.

Листування

Мікаель Риден, доктор медичних наук, Університетська лікарня Каролінської, Гуддінг, 141 86 Стокгольм, Швеція.

Вхід до установи

Увійдіть до Інтернет-бібліотеки Wiley

Якщо ви вже отримали доступ до свого особистого кабінету, увійдіть.

Придбайте миттєвий доступ

Перегляньте статтю PDF та будь-які пов'язані з нею доповнення та цифри протягом 48 годин.
Статтю не можна надрукувати.
Статтю завантажити не можна.
Стаття не може бути перерозподілена.

Необмежений перегляд статті у форматі PDF та будь-яких пов’язаних додатків та рисунків.
Статтю не можна надрукувати.
Статтю завантажити не можна.
Стаття не може бути перерозподілена.

Необмежений перегляд статті/глави PDF та будь-яких пов’язаних додатків та рисунків.
Статтю/розділ можна надрукувати.
Статтю/главу можна завантажити.
Статтю/розділ неможливо перерозподілити.

Анотація

Вивчити транспортери клітинних мембран, що беруть участь у опосередкуванні антиліполітичного ефекту бігуанідів у жирових клітинах людини.

Матеріали і методи

Експресія генів бігуанідних транспортерів була відображена в підшкірній жировій тканині людини та в адипоцитах до та після диференціації. Ті, що експресуються у зрілих жирових клітинах, були збиті втручанням РНК (RNAi) та антиліполітичними ефектами метформіну та досліджено два нові, високопотужні бігуаніди, NT1014 та NT1044.

Результати

Аналіз спорідненості до транспортерів до бігуанідів у клітинах HEK293 з надмірною експресією окремих транспортерів показав, що спорідненість до NT1014 та NT1044 була> у 10 разів вища, ніж до метформіну. Дослідження на тваринах показали, що NT1014 був> 5 разів потужнішим, ніж метформін, при зниженні рівня глюкози в плазмі крові у мишей. У жирових клітинах людини нові бігуаніди виявляли вищу активацію протеїнкінази, активовану AMP, та антиліполітичну ефективність, ніж метформін. П'ять транспортерів, органічний катіонний транспортер (OCT) 1 (SLC22A1), транспортер органічних катіонів нового типу 1 (OCTN1; SLC22A4), OCT3 (SLC22A3), плазматично-мембранний транспортер моноаміну (PMAT; SLC29A4) і транспортер для екструзії багатонаркотиків та токсинів (MATE1; SLC47A1), були виявлені в жирових клітинах, але лише OCT3, PMAT та MATE1 збільшувались під час адипогенезу in vitro і збагачувались жировими клітинами порівняно з іншими типами жирових клітин. Нокдаун генів за допомогою RNAi показав, що зменшення MATE1 та PMAT послаблює антиліполітичний ефект метформіну, але лише нокдаун PMAT зменшує ефект усіх трьох бігуанідів.

Висновки

Хоча жирові клітини людини в основному експресують три транспортери бігуанідів, наші дані свідчать про те, що PMAT є основною мішенню для розвитку специфічних для жирових клітин антиліполітичних бігуанідів з високою чутливістю та потужністю.

Рисунок S1. Тести на толерантність до глюкози у мишей. Мишам вводили зазначений носій або сполуки з подальшим тестом на толерантність до глюкози. А, Р-глюкозу вимірювали у зазначені моменти часу. B, Площа під кривою (AUC) панелі A. † = Значна різниця (P