Ефективність комбінованої терапії жирними кислотами «Статин плюс Омега-3» при змішаній дисліпідемії

Філіп Бартер

Інститут дослідження серця, Кемпердаун, Сідней, Новий Південний Уельс, Австралія;

Генріх Н. Гінзберг

b Інститут клінічних та трансляційних досліджень Ірвінга, Колумбійський університет, Нью-Йорк, Нью-Йорк.

Анотація

На основі великих досліджень результатів із використанням статинів, рекомендації III Національної програми з лікування холестерину (NCEP) III групи рекомендують знижувати рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) до цілі 100 мг/дл у пацієнтів із високим ризиком та 70 мг/дл у пацієнтів з дуже високим ризиком. 1 - 6 Клінічний досвід підтверджує, що значна частина пацієнтів не досягає цільового рівня холестерину ЛПНЩ при початковій монотерапії статинами. 7, 8

Останні рекомендації ATP III визнавали важливість вторинних цілей для терапії у пацієнтів з дисліпідемією. 1 Рівень холестерину неліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) (розрахований шляхом віднімання холестерину ЛПВЩ від загального холестерину) є показником майбутніх серцево-судинних подій 9 - 11, а у пацієнтів з гіпертригліцеридемією зниження рівня холестерину та тригліцеридів, що не є ЛПВЩ зменшити серцево-судинний ризик. 1 Випробування правастатину або аторвастатину та терапія інфекцією - тромболіз при інфаркті міокарда (PROVE IT – TIMI 22) нещодавно показали, що тригліцериди, що перебувають на лікуванні, рівні 12

Пацієнти високого ризику із комбінованою дисліпідемією представляють головну дилему лікування, оскільки це часто особи, які отримують статини, які можуть досягти або не досягти порогових цілей АТФ III щодо холестерину ЛПНЩ, проте вони залишаються з високим ризиком для майбутніх серцево-судинних подій через стійку гіпертригліцеридемію та підвищений рівень холестерину, який не є ЛПВЩ. У дослідницькому проекті NCEP з використанням нової електронної технології (NEPTUNE) II відсоток пацієнтів з високим рівнем тригліцеридів (> 200 мг/дл), які досягли цілей лікування ЛПНЩ та холестерину, що не містять ЛПВЩ, становив 64%, 52%, та 27% відповідно для груп з 0 або 1 фактором ризику, ≥2 факторами ризику або ішемічною хворобою серця. Таким чином, додавання другого або третього засобу є важливим терапевтичним фактором для цих пацієнтів. У цьому огляді ми обговорюємо обгрунтування, клінічний досвід та безпеку омега-3 жирних кислот (OM3-FA) та комбінованої терапії статинами як терапевтичний варіант для лікування змішаної дисліпідемії.

Поєднання статину з колесевеламом, езетимібом, ніацином або фібратом

Комбінована терапія статинами часто необхідна для досягнення більш агресивних рівнів холестерину ЛПНЩ та вторинних цілей (холестерин ЛПВЩ, холестерин не-ЛПВЩ та тригліцериди), рекомендованих як цілі лікування для пацієнтів із високим ризиком із комбінованою або змішаною гіперліпідемією. 1, 14 Залежно від конкретного профілю гіперліпідемії та чутливості пацієнта, комбінована терапія може включати секвестрант жовчних кислот, езетиміб, ніацин, фібрати або OM3-FA на додаток до лікування статинами. Далі наводиться короткий огляд препаратів, які найчастіше використовуються для комбінованої терапії зі статинами.

Колесевелам, неабсорбований гідрогель, - це смола, що зв’язує жовчні кислоти другого покоління, яка має більш високу спорідненість і більшу специфічність до жовчних кислот, ніж холестирамін або колестипол. Колесевелам може додатково значно знизити рівень холестерину ЛПНЩ у поєднанні зі статином (10% до 25%). Лікування колесевеламом добре переноситься і не супроводжується значними побічними явищами. 15 Комбінації езетимібу та статину надають адитивний ефект на зниження рівня холестерину ЛПНЩ, причому подальше зниження на 7–20% порівняно із статинами. 16 Це ефективна комбінація препаратів для пацієнтів, які не можуть переносити вищі дози статину, причому найпоширенішими побічними ефектами є підвищення нудоти та трансаміназ. 16, 17 Загалом ні колесевелам, ні езетиміб не мають значного впливу на тригліцериди або холестерин ЛПВЩ.

У поєднанні зі статином ніацин додатково знижує рівень холестерину ЛПНЩ (10% до 20%), холестерин, що не є ЛПВЩ, і тригліцериди (10% до 30%), а також підвищує рівень холестерину ЛПВЩ (20% до 40%). Однак багато пацієнтів мають труднощі з перенесенням ніацину через відносно доброякісні, але з деякими побічними явищами, а саме припливи крові. Промивання зберігається, хоча і рідше, навіть з деякими новими препаратами з пролонгованим вивільненням. Слід уникати доз> 2000 мг/добу в комбінації зі статином через можливість розвитку міопатії. 14, 18, 19

Комбінації фібрат-статини спричиняють значне додаткове зниження рівня тригліцеридів (30% до 50%) та збільшення рівня холестерину ЛПВЩ (10% до 20%) порівняно з монотерапією статинами. 14, 20 За пацієнтами слід ретельно стежити за міопатією, якщо їм дають фібрати та статини у комбінації. Однак додавання фенофібрату до терапії статинами, схоже, не значно збільшує міопатію, можливо тому, що фенофібрат не підвищує рівень статинів у крові. 21

Омега-3 жирні кислоти при лікуванні дисліпідемії

OM3-FA, включаючи ейкозапентаенову кислоту та докозагексаєнову кислоту, зазвичай містяться в риб'ячому жирі. 22 OM3-FA здійснюють дозозалежне зниження рівня тригліцеридів у сироватці крові, що є найбільш очевидним у пацієнтів з вищими вихідними рівнями тригліцеридів. Дані спостережень та клінічних випробувань свідчать про те, що OM3-FA може зменшити ризик смертності від ішемічної хвороби серця, 23, 24, зменшити нефатальні коронарні події 25 та придушити серцеві аритмії. 26 Під час мета-аналізу OM3-FA як добавок або дієтичних компонентів спостерігалося значне зниження тригліцеридів на -27 мг/дл (95% довірчий інтервал -33 до -20), значне збільшення холестерину ЛПВЩ на 2 мг/дл (95% довірчий інтервал 1 до 2) та значне збільшення рівня холестерину ЛПНЩ 6 мг/дл (95% довірчий інтервал 3 до 8) (рис. 1). 27 Клінічний досвід застосування ОМ3-ФА свідчить про те, що він добре переноситься, мало побічних ефектів, крім перекручення смаку та відрижки. Лікування не асоціювалося з гіперглікемією, рабдоміолізом, порушеннями функції печінки або нирок або порушеннями кровотечі, і не виявлено жодних проблем безпеки, що вимагають спеціального спостереження пацієнта. 28 Кілька досліджень продемонстрували безпеку та ефективність статину плюс OM3-FA.

Після початкового періоду дослідження у 6 тижнів, порівнюючи правастатин у дозі 40 мг/добу з риб’ячим жиром 6 г/день або плацебо, випробовуваним із групи плацебо вводили правастатин та риб’ячий жир протягом 12 тижнів. Окрім нудоти, жодних побічних явищ, пов’язаних із лікуванням, не повідомлялося, і ця комбінація знизила концентрацію холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПНЩ) та холестерину ліпопротеїнів середньої щільності на 35%, а співвідношення загального холестерину/тригліцеридів у ХС ЛПНЩ на 25% . 29

У дослідженні, яке вивчало дозозалежні ефекти добавки докозагексаєнової кислоти у 45 пацієнтів, які лікувались статинами з гіперліпідемією, які приймали 4 або 8 г/день олії тунця або оливкової олії (плацебо), дозозалежне зниження рівня тригліцеридів на 27% спостерігається при застосуванні 8 г/добу багатого докозагексаєновою кислотою риб’ячого жиру протягом 3 місяців; ця зміна тривала через 6 місяців. Загальне зниження рівня холестерину корелювало з початковим рівнем холестерину, а риб’ячий жир, як правило, знижував рівень холестерину та аполіпопротеїну В у межах холестерину ЛПНЩ. 30

Японське дослідження ейкозапентаенової кислоти щодо ліпідів (JELIS) було розроблене для вивчення впливу ейкозапентаенової кислоти на основні коронарні події у пацієнтів з гіперхолестеринемією. 25 Загалом 18 645 пацієнтів було рандомізовано для отримання або 1800 мг ейкозапентаенової кислоти плюс статини або лише статини. Холестерин ЛПНЩ був знижений на 25% у 2 групах. Під час випробування рівень тригліцеридів не змінювався. Це дослідження повідомило про відносне зменшення первинної кінцевої точки основних коронарних подій на 19%. Нестабільна стенокардія та нефатальні коронарні події також були зменшені в досліджуваній групі ейкозапентаенової кислоти. Хоча це дослідження показало зменшення коронарних подій, воно не було розроблене як подвійне сліпе дослідження. На сьогоднішній день це єдине дослідження, яке продемонструвало значне зменшення коронарних подій внаслідок комбінованого лікування ОМ3-ФА або призначеного ОМ3-ФА (Р-ОМ3) та статину.

Дослідження комбінації жирних кислот «Омега-3» за рецептом «Статин плюс»

Коли симвастатин (20 мг/добу) вводили як монотерапію, а також у комбінації з Р-ОМ3 (4 г/добу) у 41 комбінованого пацієнта з дисліпідемією, додавання Р-ОМ3 було пов’язане зі значним зниженням рівня тригліцеридів у сироватці крові ( р = 0,007) та рівні аполіпопротеїну Е (р = 0,035) та граничне значне зниження концентрації загального холестерину (р = 0,052) протягом 5-тижневого інтервалу лікування. 32 У цьому дослідженні спостерігалося опосередковане Р-ОМ3 зниження рівня тригліцеридів та загального холестерину без небажаного підвищення рівня холестерину ЛПНЩ, імовірно через одночасне пригнічення синтезу холестерину симвастатином.

У тій самій досліджуваній популяції 33 добавки з Р-ОМ3 знизили рівень антигену інгібітора шляху тканинного фактора натще (р 34). Усі пацієнти мали тригліцериди в сироватці> 200 мг/дл при вході. Учасники були випадковим чином призначені для Р-ОМ3 (2 г двічі на день ) або плацебо протягом 24 тижнів у подвійній сліпій початковій фазі, при цьому 46 суб'єктів продовжували активне лікування протягом наступних 24 тижнів у наступній відкритій фазі. Пацієнти, які отримували P-OM3 та симвастатин, продемонстрували стійке, значне зниження від 20% до 30% тригліцериди в сироватці крові (с. 34

Було встановлено, що аторвастатин та Р-ОМ3 здійснюють незалежне, синергетичне поліпшення сироваткових профілів ліпідів у чоловіків середнього віку з вісцеральним ожирінням (середній індекс маси тіла 34 ± 0,6 кг/м 2) з дисліпідемією та резистентністю до інсуліну. 35 Комбінацій лікування було визначено відповідно до матриці 2 × 2, щоб дозволити ідентифікувати ефекти лікування, пов'язані лише з різними ліками, у комбінації та порівняно з плацебо. У цьому 6-тижневому, рандомізованому, плацебо-контрольованому дослідженні втручання комбінація аторвастатину (40 мг/добу) та P-OM3 (4 г/добу) досягла значних ефектів лікування за цілого ряду параметрів ліпідів, причому кожен компонент чітко сприяв різні переваги. Аторвастатин достовірно знижував тригліцериди (-34 ± 1,8 мг/дл, р = 0,002), загальний холестерин (-73 ± 6,6 мг/дл, р = 0,001), холестерин ЛПНЩ (-69 ± 5,4 мг/дл, р = 0,001), залишкоподібні частинки холестерину (-3,1 ± 1,5 мг/дл, р = 0,035), аполіпопротеїн В (-49 ± 4 мг/дл, р = 0,001) та аполіпопротеїн С-III (-13 ± 6,1 мг/л, р = 0,044) та суттєво підвищений рівень холестерину ЛПВЩ (3,9 ± 1,6 мг/дл, р = 0,007). Добавки P-OM3 значно знижували тригліцериди (-34 ± 9,8 мг/дл, р = 0,002) і асоціювались із значним збільшенням рівня холестерину ЛПВЩ (2,7 ± 1,6 мг/дл, р = 0,041). 35

У дослідженні COMBOS оцінювали ефективність Р-ОМ3, доданого до стабільної терапії статинами, у пацієнтів із стійкою гіпертригліцеридемією. Важливо, що це було найбільше дослідження, яке спеціально досліджувало вплив добавок P-OM3 на рівень холестерину, що не є ЛПВЩ. Дослідники на кількох ділянках зарахували 254 дорослих, котрі отримували лікування статинами протягом ≥8 тижнів з рівнем тригліцеридів натще від 200 до 499 мг/дл та фракціями холестерину ЛПНЩ ≤10% у межах своєї мети NCEP ATP III. 36 Усі учасники отримували симвастатин у дозі 40 мг без модифікації дози на час дослідження. Первинною змінною результату була процентна зміна від вихідного рівня до кінця лікування холестерину, що не є ЛПВЩ. Вторинні змінні результату включали, але не обмежуючись цим, процентні зміни від вихідного рівня до кінця лікування у рівнях тригліцеридів, холестерину ЛПНЩ, холестерину ЛПНЩ та холестерину ЛПВЩ. 36

Холестерин, що не є ЛПВЩ, був значно нижчим після лікування Р-ОМ3 плюс симвастатин порівняно з лікуванням плацебо плюс симвастатин (-9,0% проти -2,2% відповідно). У суб'єктів, які отримували лікування P-OM3, які мали вихідний рівень холестерину, що не є ЛПВЩ,> 50% змогли досягти цілей, не пов'язаних з ЛПВЩ, до кінця лікування, що майже вдвічі перевищує показник тих, хто досягав цілей лікування серед пацієнтів, які отримували плацебо . 36 терапія P-OM3 у комбінації з симвастатином була пов'язана із значним зниженням рівня тригліцеридів, досягнувши медіанного зниження на 30% порівняно із середнім зменшенням на 6,3% у групі, яка отримувала плацебо та симвастатин. Середнє зниження рівня холестерину ЛПНЩ було значно більшим при лікуванні Р-ОМ3 та симвастатином порівняно з плацебо та симвастатином (28% та 7,2% відповідно). Холестерин ЛПНЩ збільшився на медіану 0,7% з Р-ОМ3 та симвастатином, незначно відрізняючись від медіани зниження на 2,8%, зафіксованої для плацебо та симвастатину. Холестерин ЛПВЩ збільшився на медіану на 3,4% при застосуванні Р-ОМ3 та симвастатину, на відміну від медіани зниження на 1,2% у пацієнтів, які отримували монотерапію симвастатином (табл. 1). Істотних відмінностей у побічних явищах не зафіксовано.