Метаболізм жирних кислот, центральна нервова система та годування

Кафедра нейронауки Медичної школи університету Джона Гопкінса, Балтимор, штат Меріленд

Неврологічний факультет Медичної школи університету Джона Гопкінса, Балтимор, штат Меріленд.

Кафедра нейронауки, доклінічний навчальний корпус 1006B, Медична школа університету Джона Гопкінса, 725 North Wolfe Street, Балтимор, MD 21205. Електронна пошта: [email protected] Шукати інші статті цього автора

Кафедра нейронауки Медичної школи університету Джона Гопкінса, Балтимор, штат Меріленд

Неврологічний факультет Медичної школи університету Джона Гопкінса, Балтимор, штат Меріленд.

Кафедра нейронауки Медичної школи університету Джона Гопкінса, Балтимор, штат Меріленд

Анотація

Вступ

Ожиріння стало світовою проблемою охорони здоров'я і, отже, є основним напрямком терапевтичного втручання ((1)). Збільшення поширеності ожиріння пояснюється багатьма факторами, включаючи зниження фізичної активності, погані харчові звички та загальне збільшення споживання калорій ((2), (3), (4), (5), (6)) . Ці фактори, безсумнівно, поєднуються з порушенням регулювання нормальних гомеостатичних механізмів, які контролюють баланс між споживанням їжі та витратами енергії. Враховуючи багатофакторні причини епідемії ожиріння, представляється важливим розглядати ожиріння як загальний розлад енергетичного балансу, що виникає внаслідок розладу як регуляції апетиту, так і енергетичного обміну, як було запропоновано дослідниками в цій галузі ((7), (8), (9)). Оскільки регулювання енергетичного балансу є центральним для виживання організму та виду, енергетичний баланс навряд чи буде віднесений до однієї сигнальної системи.

Дійсно, ми починаємо оцінювати надмірність систем сигналізації, які існують для контролю енергетичного балансу, тема, яка розглядалася в багатьох останніх оглядах, і концепція, яку необхідно враховувати при розгляді методів лікування втрати ваги ((1), (7), (10), (11), (12)). Наше зростаюче розуміння багатьох залучених органів та сигнальних шляхів є необхідною умовою для розробки раціональних методів лікування ожиріння, але також вимагає від нас усвідомлення того, що націлювання на одну систему сигналізації може мати обмежене використання, оскільки інші шляхи можуть швидко відновити стан порушення регуляції, коли воно вже буде встановлений ((13)). Тут ми розглядаємо дослідження, які розгорнулись із спостережень in vivo про те, що модуляція метаболізму жирних кислот може змінити споживання їжі та зменшити вагу ((14), (15), (16), (17)). Ці дослідження можуть надати нам підказки щодо шляхів, які впливають на регуляцію енергетичного балансу в найближчій точці, і, отже, можуть надати терапевтичні можливості для ожиріння.

Метаболічні шляхи синтезу та деградації/окислення жирних кислот

Вплив метаболізму жирних кислот на апетит та вагу

Хоча одне дослідження припустило, що дії С75 відображають неспецифічний механізм дії ((33)), багато дослідників досліджували вплив С75 або церуленіну на споживання їжі, використовуючи щурів, худих мишей, мишей із ожирінням (DIO), викликаних дієтою. і генетичні моделі ожиріння, такі як об/об миші ((16), (34), (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41)). Їх результати показали, що ці сполуки викликали глибоку втрату ваги та зменшили споживання їжі. Глибока втрата ваги призвела до виявлення іншого місця дії C75, яке було визначено як CPT-1 ((38)). Таким чином, C75 не тільки блокував синтез пальмітату, але й потенційно прискорював швидкість окислення жирних кислот. Хоча внутрішньочеревне введення С75 щурам може спричинити місцеве подразнення, що призводить до аверсивної реакції ((41)), цього ефекту не спостерігалося у інших видів або при внутрішньоцеребровентрикулярному введенні. Дослідження гострого дозування супроводжували дослідженнями, які використовували хронічну схему щоденного дозування, щоб показати, що хронічне лікування призводить до стійкої втрати ваги протягом інтервалу лікування без гіперфагії, що відновлюється, після припинення лікування ((39), (42)).

Механізми зниження ваги та зниження апетиту за допомогою модуляції метаболізму жирних кислот

Початковою гіпотезою було те, що втручання в синтез жирних кислот зменшить накопичення жиру і, отже, призведе до втрати ваги ((36)). Хоча це було обґрунтовано, втрата ваги у тварин, які отримували C75, перевищила втрату контрольованих на пару, що вказує на те, що повинні працювати інші механізми. Механістичні дослідження ускладнилися тим, що C75 впливає як на FAS, так і на CPT-1. Обговорювали відносний внесок інгібування FAS проти стимуляції CPT-1 до ефектів C75. Незважаючи на прогрес у механізмах дії С75, можна сподіватися, що нові сполуки, які, як показано, є селективними інгібіторами ФАС або стимуляторами СРТ-1, прояснять питання.

Однак молекулярний механізм дії був незрозумілим, хоча було розглянуто кілька можливостей. Спочатку дослідники припустили, що гіпоталамусовий малоніл-КоА був посередником ефекту С75 ((16)). Це було логічно, оскільки малоніл-КоА є ключовим регулятором метаболізму жирних кислот у м’язах ((24), (49), (50), (51), (52)). Отже, інгібування FAS C75 може спричинити підвищення рівня малоніл-КоА, зменшуючи тим самим активність CPT-1 та окислення жирних кислот. Жирний ацил-КоА може сигналізувати про збільшення доступності поживних речовин та зменшення споживання їжі. Ця гіпотеза була підтверджена дослідженнями, в яких інгібування CPT ‐ 1 або додавання специфічних екзогенних ліпідів (олеату) до гіпоталамуса спричиняло зменшення споживання їжі без різкої втрати ваги ((53)).

Хоча модуляція активності FAS була новою метою регулювання споживання їжі, модуляція окислення жирних кислот була раніше вивчена. Фармакологічне інгібування окислення жирних кислот при множинних ферментних мішенях показало, що системне інгібування окислення жирних кислот не інгібує, а стимулює споживання їжі ((59), (60), (61), (62)). Зменшене споживання їжі було тимчасовим, що пройшло при подальшому застосуванні таким чином, що не було значних змін у вазі або складі туші через 2 тижні лікування внутрішньомозково-шлуночково. Однак ці дослідження не змінили активності CPT-1 безпосередньо, оскільки ефекти стимуляції CPT-1 не були настільки ретельно вивчені через відсутність стимуляторів CPT-1. Таким чином, роль центрального окислення жирних кислот у регуляції споживання їжі залишається незрозумілою.

Хоча наслідки зміни окислення жирних кислот у центральній нервовій системі залишаються відкритими, але вплив С75 на периферичне окислення жирних кислот є більш очевидним. Різке зменшення накопичення жиру в печінці у мишей, які отримували DIO, оброблених C75, ймовірно, відбувається за рахунок стимуляції CPT-1 ((38)). Швидше за все, це відбувається через пряму стимуляцію CPT ‐ 1 на периферії для збільшення окислення жирних кислот у периферичних тканинах, що зумовлює збільшення енергоспоживання та зменшення маси жиру. Однак можливо, що центральне пригнічення FAS може посилити периферичне окислення жирних кислот, оскільки центральне введення церуленіну збільшує периферичну активність CPT ‐ 1 у м’язах та печінці. Церуленін також підвищував температуру серцевини ((63)), явище, яке, як припускають, викликане зміною симпатичної активності.

Молекулярні посередники впливу зміни метаболізму жирних кислот на споживання їжі

Було розглянуто кілька кандидатів, на яких може вплинути зміна доступності енергії. Одним з кандидатів є АМФ-активована протеїнкіназа (АМРК). AMPK є відомим датчиком периферичного енергетичного балансу та членом сімейства кіназ, що сприймають метаболіти ((64)). Збільшення співвідношення AMP/ATP та зміна рівня рН або окислювально-відновного стану можуть призвести до фосфорилювання та активації AMPK ((65)). Після активації AMPK змінює клітинні шляхи та експресію генів, щоб інгібувати анаболічні шляхи та стимулювати катаболічні шляхи для відновлення енергетичного балансу та рівня АТФ ((66)). AMPK містить α-каталітичну субодиницю та регуляторні β та γ субодиниці ((66)). Існує дві α-форми: α1 та α2 ((67)). У периферичних тканинах АМФК регулюється фізичним навантаженням, голодуванням та гіпоксією ((65)). AMP активує кіназу AMPK для фосфорилювання AMPK на Thr172 на α-субодиниці ((68)).

Недавні дослідження кількох лабораторій показали, що гіпоталамусовий АМФК справді служить нейрональним енергетичним датчиком для регулювання споживання їжі ((69), (71), (72)). Показано, що лептин інактивує гіпоталамічний AMPK, що призводить до анорексії ((72)), тоді як інший ефект спостерігався в скелетних м’язах, де лептин активував AMPK ((73)). Центральне введення анорексигенних засобів, таких як інсулін, глюкоза або МС3 та 4 агоністи, також інактивувало АМФК ((71)).

Наші дослідження пропонують механізм, за допомогою якого C75 може впливати на поведінку годування, принаймні частково, модулюючи активність AMPK ((69)). Інгібуючи FAS та стимулюючи CPT-1, C75 підвищує рівень АТФ у нейронах гіпоталамусу. Це означало б позитивний енергетичний баланс, інактивуючи AMPK, одночасно сприяючи зменшенню експресії NPY. Коли запаси енергії виснажуються або зменшуються внаслідок голодування або підвищеної активності, активується AMPK, який, у свою чергу, активує кілька інших сигналів, що знаходяться нижче за течією, включаючи шлях CREB – NPY для впливу на споживання їжі. У фізіологічних умовах (нормальне годування) здається, що рівень фосфорильованого АМФК у гіпоталамусі порівняно незначний; здається, необхідний тривалий період зменшення споживання їжі до того, як рівень фосфорильованого АМФК в гіпоталамусі зросте. Таким чином, AMPK може функціонувати як «датчик палива» в центральній нервовій системі, як це робиться в периферичних тканинах, таких як м’язи ((73), (74)). Хоча було запропоновано кілька шляхів функціонування вище за шлях AMPK ((75), (76)), внески цих шляхів ще залишаються з'ясованими.

Потенціал для модуляції метаболізму жирних кислот як цілі для втручання в ожиріння

Висновки

Оцінка складності енергетичного балансу в організмі змусила нас переосмислити стратегії, які нам потрібно проводити для вирішення страшної проблеми ожиріння та пов’язаних із ожирінням захворювань. Результати, розглянуті тут у багатьох лабораторіях, показують, що модуляція метаболізму жирних кислот, зокрема FAS та CPT-1, може впливати на енергетичний метаболізм нейронів, впливати на сприйняття енергії, яка діє, принаймні частково, за допомогою AMPK. Розуміння наслідків зміни обміну жирних кислот на енергетичний баланс нейронів і, отже, сприйняття енергії, може полегшити розуміння механізмів, що регулюють загальну поведінку годування.