Ефективність кетогенної дієти при важкому рефрактерному епілептичному статусі, що ініціює гарячку, індуковану рефрактерною епілептичною енцефалопатією у дітей шкільного віку (FIRES)

Департамент нейропедіатрії, Center de Référence Épilepsies Rares, Hôpital Necker ‐ Enfants Malades, Париж, Франція

Inserm U663, University Paris Descartes, Hôpital Necker ‐ Enfants Malades, Париж, Франція

Департамент нейропедіатрії, Center de Référence Épilepsies Rares, Hôpital Necker ‐ Enfants Malades, Париж, Франція

Педіатричне відділення інтенсивної терапії, Hôpital Necker ‐ Enfants Malades, Париж, Франція

Кафедра педіатрії, Hôpital Morvan, CHU Брест, Франція

Департамент педіатрії, Hôpital Anne de Bretagne, CHU Ренн, Франція

Департамент педіатрії, Hôpital Le Mans, Франція

Відділення дитячої неврології, лікарня Італіано де Буенос-Айрес, Аргентина

Департамент нейропедіатрії, Center de Référence Épilepsies Rares, Hôpital Necker ‐ Enfants Malades, Париж, Франція

Inserm U663, University Paris Descartes, Hôpital Necker ‐ Enfants Malades, Париж, Франція

Департамент нейропедіатрії, Center de Référence Épilepsies Rares, Hôpital Necker ‐ Enfants Malades, Париж, Франція

Inserm U663, University Paris Descartes, Hôpital Necker ‐ Enfants Malades, Париж, Франція

Департамент нейропедіатрії, Center de Référence Épilepsies Rares, Hôpital Necker ‐ Enfants Malades, Париж, Франція

Педіатричне відділення інтенсивної терапії, Hôpital Necker ‐ Enfants Malades, Париж, Франція

Кафедра педіатрії, Hôpital Morvan, CHU Брест, Франція

Департамент педіатрії, Hôpital Anne de Bretagne, CHU Ренн, Франція

Департамент педіатрії, Hôpital Le Mans, Франція

Відділення дитячої неврології, лікарня Італіано де Буенос-Айрес, Аргентина

Департамент нейропедіатрії, Center de Référence Épilepsies Rares, Hôpital Necker ‐ Enfants Malades, Париж, Франція

Inserm U663, University Paris Descartes, Hôpital Necker ‐ Enfants Malades, Париж, Франція

Резюме

Призначення: Індукована гарячкою рефрактерна епілептична енцефалопатія у дітей шкільного віку (FIRES) є руйнівним станом, ініційованим тривалим перисильвієвим рефрактерним епілептичним статусом (SE), спричиненим лихоманкою невідомої причини. SE може тривати більше 1 місяця, і цей стан може перерости у фармакорезистентну епілепсію, пов’язану з важкими когнітивними порушеннями. Ми мали на меті повідомити про вплив кетогенної дієти (КД) у цьому стані.

Методи: За останні 12 років ми зібрали дані дев'яти пацієнтів з FIRES, які отримували співвідношення жиру до комбінованого білка та вуглеводів KD 4: 1. Вони представили ДЕ, рефрактерну до звичайного протиепілептичного лікування.

Результати: У семи пацієнтів КД був ефективним протягом 2–4 днів (у середньому 2 дні) після початку кетонурії та 4–6 днів (у середньому 4,8 дня) після початку дієти. У одного з респондентів раннє порушення дієти супроводжувалося рецидивом невблаганного ШЕ, і пацієнт помер. Епілепсія вплинула на інші шість осіб, які реагували на них протягом декількох місяців.

Обговорення: KD може бути альтернативною терапією рефрактерної SE в FIRES і може бути запропонована для інших типів рефрактерної SE в дитячому віці.

Фармакорезистентний епілептичний статус (SE) є одночасно діагностичною та терапевтичною проблемою. У деяких раніше здорових дітей у віці від 4 до 11 років, у яких невблаганна СЕ слідує за лихоманкою, всі спроби виявити внутрішньочерепну інфекцію можуть бути невдалими (Mikaeloff et al., 2006), включаючи патологоанатомічну патологію (Baxter et al., 2003). SE може тривати більше 1 місяця, і цей стан може або закінчитися смертю (Baxter et al., 2003), або перерости у фармакорезистентну епілепсію, пов'язану з важкими когнітивними порушеннями (Mikaeloff et al., 2006). Спочатку цей стан називали «Руйнівною епілептичною енцефалопатією у дітей шкільного віку» (DESC) (Mikaeloff et al., 2006), а пізніше більш відповідним терміном «Індукована лихоманкою рефрактерна епілептична енцефалопатія у дітей шкільного віку» (FIRES) (Ван Бален) та ін., 2009, 2010).

Пацієнти з нещодавнім погіршенням частоти нападів із впливом на функцію мозку виявились чудовими кандидатами на кетогенну дієту (КД) (Villeneuve et al., 2009). Ця серія включала двох пацієнтів з FIRES, які негайно реагували на KD. Отже, ми застосували це лікування до семи додаткових пацієнтів з FIRES, для яких звичайна внутрішньовенна терапія SE не вдалася.

Пацієнти

Ми збирали пацієнтів, які отримували KD для фармакорезистентного SE як інноваційний засіб лікування кожного разу, коли ми стикалися з ними або просили поради щодо нового пацієнта, який демонструє особливості FIRES. Дев'ять пацієнтів спостерігались протягом 12 років у п'яти центрах. Всі пацієнти раніше мали нормальний стан здоров’я та психомоторний розвиток. Характеристика пацієнтів наведена в таблиці 1.

Пацієнт/стать/вік - початок СЕ (місяці) Лихоманка/етіологія Відставання від лихоманки до СЕ (дні) Відставання від початку СЕ до КД (дні) Іктальна семіологія Іктальна ЕЕГ ЕЕГ/стероїди/пентотал до КД Затримка до кетонурії/до днів ефективності Відставання до нові напади місяців

1/Ж/62	-/Щеплення від віспи	4	30	Перибукальна клонія	Бітмпоральні спайкові хвилі	VPA, CZP, PB, PTHVGB, CBZ/Частковий клінічний/Без ефекту	Ні КУ/Ні a	NS
2/Ж/98 b	+/ Фарингіт	3	55	Узагальнена, клонія клопоту повік та рота	R скроневі та роландичні поліспайки	CZP, PHT, PB, VPAVGB, LTG/Ні/Перехідний ефект	2/4	4
3/М/81	+/ Грип	4	15	Гіпертонус, відхилення очей	Фронтальний і скроневий поліспики	CZP, VPA, VGB/NA c/NA c	3/Ні	NS
4/М/77 b	+/ Фарингіт	5	17	Узагальнена клонія лівого півкуля	Чергуючи мігруючі спайки	CZP, PHT, PB/No/NA c	4/6	d
5/М/54	+/ Гастроентерит	4	6	Генералізований, промитий, клонія рота	R фронтальний і скроневий поліспики	VPA, CBZ, CZP/NA c/NA c	3/5	4
6/Ж/86	-/Фарингіт	1	50	Очі дивляться, R автоматизми рук, R клонія обличчя	Дезорганізована фонова безперервна діяльність τδ	VPA, TPM, PHT, PB/Ні/Без ефекту	3/4	6
7/Ж/62	+/ Щеплення проти паротиту	5	4	Узагальнене, відхилення очей L/R, клонування напівтіл, що чергується	Мігруючий фокус	CZP, PHT, PB, VGB, CBZ/Ні/Без ефекту	3/5	1
8/Ж/95 b	+/ Невідомо, міалгії	6	8	Чергуючий геміклонія (L і R) пальпебральна клонія	Бітмпоральні та Р-роландові шипи	CZP, PHT, PB, CBZ, LVT/Перехідний/NA c	2/6	3
9/М/72 b	-/Фарингіт	3	25	Біль у животі тоді клонічний генералізований	Мігруючий фокус/переважно бітемпоральний	CZP, PHT, PB, CBZ/No/NA c	2/4	6

SE, епілептичний статус; Р, пацієнт; Ж, Жінка; М, Чоловік; L, зліва; R, праворуч; AED, протиепілептичний препарат; VPA, вальроат натрію; CZP, клоназепам; PB, фенобарбітал; PHT, фенітоїн; VGB, вігабатрін; CBZ, карбамазепін; LTG, ламотриджин; TPM, топірамат; LVT, леветирацетам.
a Кетоз не був досягнутий.
b Застосування кетокалу.
c NA: Не застосовується; пацієнти не отримували цей препарат.
d Помер через 4 дні після переривання КД.

Вік пацієнтів коливався від 54 до 98 місяців (у середньому 74 місяці або 6 років). Вони не мали особистих чи сімейних попередників. Неспецифічна фебрильна хвороба передувала першим судом на 1–6 днів (у середньому 4 дні). На початку неврологічних симптомів у шести пацієнтів все ще була температура.

У пацієнтів в основному спостерігались часткові напади, що залучали перисильвійські ділянки, а також в межах 3 і нормальний рівень білка та електрофорез. Широкі вірусологічні дослідження крові, ліквору та сечі залишались негативними у всіх пацієнтів. У трьох останніх пацієнтів, яких спостерігали у нашому центрі, пошук аутоімунних антитіл (VGKC, NMDAR, AMPAR та GABABR) був негативним (пацієнти 4, 8 та 9). Рівні лактату та пірувату в плазмі були нормальними, а хроматографії амінокислот та органічних кислот у сечі не виявляли відхилень.

Під час прийому на СЕ магнітно-резонансна томографія (МРТ) не показала гіперсигналу білої речовини, але у двох пацієнтів був гіперсигнал мезіально-скроневої сірої речовини з обох боків, включаючи одного, про який раніше повідомлялося (пацієнти 1 і 5).

Пацієнти не реагували на багато протиепілептичних препаратів (АЕЗ) при СЕ (табл. 1), включаючи внутрішньовенне введення бензодіазепінів (вісім пацієнтів), фенітоїну (сім пацієнтів) та/або тіопенталу натрію (пентоталь; шість пацієнтів).

Методи

Усі пацієнти отримували 4: 1 КД та видалення глюкози, включаючи внутрішньовенну інфузію. Після 24 год голодування перших пацієнтів годували стандартним KD, виготовленим місцево із «домашніми інгредієнтами», поки не з’явився комерційний препарат (KetoCal [Ketocal, SHS, Ліверпуль, Великобританія] - Пацієнти 2, 4, 8 та 9) . Дієту вводили через шлунковий зонд. Глікемію контролювали кожні 3 год протягом перших 3 днів, а потім кожні 6 год, а пацієнтам вводили глюкозу через шлунковий зонд на випадок, якщо рівень цукру в крові впав до

Результати

Лікування ПЕ

Кетонурія була досягнута протягом 2–4 днів (у середньому 2,8 дня) для восьми пацієнтів. Тільки пацієнт 1 не зміг досягти кетонурії, і він отримував стероїдну терапію, починаючи дієту.

Судоми припинялись у семи пацієнтів протягом 2–4 днів (у середньому 2 дні) після настання кетонурії та 4–6 днів (у середньому 4,8 дня) після початку дієти. КД не вдалося контролювати напади у двох пацієнтів (пацієнти 1 та 3). Пацієнт 1, який перебував на стероїдній терапії, не досяг кетонурії, але для пацієнта 3 ми не змогли виявити жодного фактора ризику невдачі.

Пацієнти прийшли до тями протягом 24–48 год після припинення судом, а моторні функції - протягом наступних тижнів.

Один пацієнт (Пацієнт 4) пережив драматичний перебіг. Через три дні після припинення ПЕ з КД, після зміни медичної бригади у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ), дієта була різко перервана, «оскільки це показання не відповідало доказовій медицині». ШЕ повторилася протягом декількох годин, і пацієнт помер через 10 днів без спроб з новим КД.

Довгостроковий курс

Усі шість осіб, які відповідали на питання, залишались на дієті від 6 місяців до 2 років (у середньому 1 рік). Протягом декількох місяців напади повторювались (табл. 1), але вони складалися з поодиноких нападів, що траплялися один або два рази на тиждень. Батьки та лікар обговорили зупинку КД після рецидиву судом через те, що вони вважали "важкістю" дієти.

Семіологія нападів вказувала на фокальний початок, а ЕЕГ-розряди були перисильвієвими. Жувальні рухи, бічне відхилення голови в один бік, зміна частоти серцевих скорочень або мідріаз були найчастішими проявами ураження мезіальної скроневої частки, але клонічні ривки рота та слюні виражали окулярне розгинання. Семіологія судом виявила, що були уражені обидві сторони мозку, і у деяких пацієнтів відбулася генералізація.

Обговорення

KD є альтернативою фармакотерапії при тугоплавкій SE в FIRES, і про її ефективність повідомлялося у двох випадках FIRES (Villeneuve et al., 2009). Після першої спроби, про яку раніше повідомляли про сприятливий результат (Mikaeloff et al., 2006), та вражаючого поліпшення стану у пацієнтів з частковою епілепсією, що проявилася недавніми погіршеннями та повторюваними нападами, включаючи когнітивні порушення (Villeneuve et al., 2009), ми порадили цю терапевтичну можливість у ВОГНЯХ.

У цій серії рефрактерних СЕ, спричинених лихоманкою, КД був ефективним у семи з восьми пацієнтів, які досягли кетонурії. В одного пацієнта (Пацієнт 1) не вдалося досягти кетонурії, а отже, ефективність КД неможливо оцінити, можливо через супутнє лікування стероїдами. Рівень β-гідроксибутирату в плазмі не вимірювали, і тому неможливо визначити, чи був досягнутий зареєстрований рівень> 4 ммоль/л, який може оптимізувати реакцію на КД (Gilbert et al., 2000). Спостереження за пацієнтом 4 є особливо складним завданням, оскільки після контролю нападів пацієнт більше не перебував у кетозі (негативні кетонові тіла на labstix), і пацієнт помер після невідворотного рецидиву SE.

Основним протипоказанням до введення КД під час СЕ є можливі дефіцити піруват-карбоксилази та бета-окислення, але обидва протипоказання КД рідкісні та зазвичай легко діагностуються (Saudubray et al., 1999).

На додаток до наших звітів про ефективність КД при повторюваних нападах та вогнищевій СЕ у дітей (Villeneuve et al., 2009), кілька повідомлень про випадки підкреслюють можливу терапевтичну роль КД у несудомній СЕ у дітей, які використовують модифіковану дієту Аткінса (Kumada та ін., 2010) та у дорослих (Wusthoff et al., 2010).

На даний момент спостереження, про які повідомляється в даний час, просто надають доказ концепції, яка повинна стимулювати проведення перспективного дослідження для підтвердження цього інноваційного терапевтичного підходу. Кетоз може бути новою стратегією безпечного та ефективного лікування рефрактерної ДЕ.

Розкриття інформації

Ми підтверджуємо, що ознайомилися з позицією Журналу щодо питань, що стосуються етичних публікацій, і підтверджуємо, що цей звіт відповідає цим рекомендаціям. Автори не заявляють конфлікту інтересів.