Максимально допустимі концентрації космічних кораблів для вибраних забруднювачів у повітрі: Том 3 (1996)

Розділ: В2: 1-бутанол

В2 1-бутанол

Група токсикології Космічного центру Джонсона

Відділ біомедичних операцій та досліджень

Національне управління аеронавтики та космосу

ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

1-бутанол - це безбарвна, горюча летюча рідина із солодкуватим до прогірклим запахом, що виявляється на порозі близько 0,8 ppm (2,5 мг/м 3) (Amoore and Hautala, 1983). Російські слідчі повідомили про поріг запаху 1,2 мг/м 3 (Байков та Хачатурян, 1973).

1-бутиловий спирт, н-бутанол, бутиловий спирт

Нижня межа вибуховості (повітря):

Розчинність у воді близько 7%, змішується з органічними розчинниками

1 ppm = 3,08 мг/м 3

1 мг/м 3 = 0,325 ppm

ВИКОРИСТАННЯ ТА ВИКОРИСТАННЯ

1-бутанол використовується у косметиці, ароматизаторах, гальмівних рідинах, знежирювачах, репелентах і як розчинник для багатьох процесів; його використовують як екстрагент у виробництві антибіотиків, гормонів, хмелю, рослинних олій та вітамінів (WHO, 1987; Lington and Bevan, 1994). Цей алкоголь зустрічається природним шляхом як продукт вуглеводного бродіння; тому він присутній в алкогольних напоях, фруктах, сирах та різноманітних інших продуктах харчування (Brandt, 1987). Повідомляється, що повітря всередині мобільних будинків містить 1-бутанол у зразках з частотою близько 50% і в концентраціях до 0,08 мг/м 3 (Connor et al., 1985). 1-бутанол був знайдений приблизно в третині зразків повітря з останніх польотів космічних човників у концентраціях від 0,01 до 1 мг/м3 (James et al., 1994). Основним джерелом цієї сполуки для атмосфер космічних кораблів є викиди газів із польотного обладнання; однак невеликий внесок (близько 1 мг/добу на людину) може принести метаболізм людини.

ТОКСИКОКІНЕТИКА ТА МЕТАБОЛІЗМ

Поглинання

1-бутанол легко всмоктується через шкіру, дихальні шляхи та шлунково-кишковий тракт (ВООЗ, 1987; DiVincenzo та Hamilton, 1979, Румянцев та ін., 1975). Астранд та ін. (1976) встановили, що 12 людей поглинали пари алкоголю з ефективністю 37-48% при вдиханні зі швидкістю 100 або 200 ppm, з фізичним навантаженням або без нього. Після 30-хвилинної експозиції при 100 або 200 ppm концентрація в артеріальній крові становила лише 0,3 та 0,5 мг/кг (3 та 5 мг/дл) відповідно. Ці концентрації подвоїлися після 30 хв додаткового впливу суб'єктів, які займаються 50-ватною інтенсивністю (легкі фізичні вправи). Супутні венозні концентрації 1-бутанолу були приблизно вдвічі меншими, ніж у артеріальній крові. У собак, що зазнали впливу протягом 6 год при 50 ppm, поглинання дихальною системою становило в середньому 55% з використанням 1-бутанолу при 22 ppm, постійно виявленому при видиху (DiVincenzo and Hamilton, 1979). Примітно, що ні в одному з експериментів не можна було виявити 1-бутанол у крові людей або собак після впливу 50 ppm. У щурів, які піддавались дії 500 або 2000 ppm протягом 6 год, сироваткові концентрації 1-бута-

ноли не виявлялись або 0,09 мМ (70 мг/дл) відповідно (Aarstad et al., 1985).

Поширення

Згідно з рефератом, усі досліджувані бутаноли, включаючи 1-бутанол, вільно розподілялися в організмі відповідно до вмісту води в тканині (Bechtel and Cornish, 1975). У кількох моделях на тваринах 1-бутанол швидко виводиться з крові і розподіляється в тканинні відділи. Після перорального введення щурам 1-бутанолу при 2 г/кг концентрація в крові досягала 19 мг% за 15 хв, досягала максимуму при 51 мг% через 2 год і знижувалась до 18 мг% через 4 год (Gaillard and Derache, 1965). У щурів, яким вводили пероральні дози 0,5 г/кг, пікова концентрація в сироватці 240 частин на мільйон (19 мг/дл) була досягнута через 45-50 хв, а бутанол не виявлявся через 2-3 години (межа виявлення не вказана) (Bechtel і Корніш, 1975). Ці дослідники повідомили, що н-бутилальдегід був виявлений у сироватці крові як метаболіт. Подібним чином, самці щурів, яким давали 0,45 г/кг, демонстрували максимальну концентрацію в плазмі 70 мкг/мл (7 мг/дл) через 1 год і невизначувані концентрації через 4 год (DiVincenzo and Hamilton, 1979). Концентрація крові у кроликів становила близько 1,1 мг/мл (110 мг/дл) через 1 год після перорального введення бутанолу при 2 мл/кг (1,6 г/кг), але знизилася до 0,3 мг/мл (30 мг/дл) Через 7 год після дозування (Saito, 1975).

Ліквідація

1-Бутанол виводиться з організму за допомогою різних метаболічних етапів і шляхів у тварин. Щури, перорально дозовані 0,45 г/кг н- [1- 14 С] бутанолу, виводили 83% дози у вигляді 14 СО2 у повітрі, що видихається, 4% із сечею та через

мишам, яким давали невизначену дозу н- [14 С] -бутанолу, 21% мітки залишалося через 24 год і 5% через 3 дні, що свідчить про накопичення ізотопу (Румянцев та ін., 1975).

Обмін речовин

Оскільки ферменти, що беруть участь в метаболізмі 1-бутанолу, подібні до тих, що беруть участь у метаболізмі етанолу, можна обгрунтовано очікувати, що кінетика окислення буде якісно подібною. Насправді ізольовані перфузійні печінки щурів показали, що обидва спирти окислюються відповідно до кінетики нульового порядку вище певної концентрації та змінного струму-

до кінетики першого порядку нижче цієї концентрації (Auty and Branch, 1976). Концентрація бутанолу в перфузаті для переходу від нульової до кінетики першого порядку становила приблизно 0,8 мМ (6 мг/дл). В експерименті для оцінки здатності різних інгаляційних бутанолів індукувати цитохром Р-450 у нирках, легенях та печінці щурів, які зазнавали дії 1-бутанолу при 500 ppm (6 год/добу протягом 5 днів) або 2000 ppm (6 годин)/д, 3 г), єдине статистично значуще збільшення після впливу було в печінці після впливу 2000 ppm (Aarstad et al., 1985). Румянцев та ін. (1975) повідомили про двофазне видалення н- [14 С] бутанолу з печінки та нирок щурів, яким давали пероральну дозу неуточненої концентрації; однак конкретні дані та періоди напіввиведення в роботі не наводяться.

РЕЗЮМЕ ТОКСИЧНОСТІ

Гострий та короткочасний вплив

Короткочасні наслідки впливу 1-бутанолу в повітрі включають подразнення поверхонь слизової оболонки, депресію ЦНС і, зрештою, смерть, якщо йдеться про надзвичайно високі концентрації. Введення одноразових доз іншими шляхами, крім інгаляції, призвело до гепатотоксичності у гризунів.

Подразнення

Дані про дратівливі властивості 1-бутанолу повідомляються про промислових працівників, випробовуваних людей та гризунів. Дані не створюють постійного враження про пороги подразнення ні у людей, ні у гризунів.

Результати коротких інгаляційних випробувань на людині та промисловий досвід дають суперечливі результати щодо порогу подразнення. Нельсон та співавт. (1943) повідомили, що 3- до 5-хвилинне опромінення 10 випробовуваних призводило до легкого подразнення носа та горла у більшості випробовуваних із 25 ppm та подразнення очей у більшості випробовуваних при 50 ppm, що вважалося `` неприйнятна '' концентрація. Випробовувані вказували на необхідність концентрації нижче 25 ppm

Опубліковано кілька досліджень роздратування сенсорів у гризунів. Кейн та співавт. (1980) повідомили, що RD50 (концентрація, що дає 50% зниження частоти дихання) у мишей становила 4800 ppm. De Ceaurriz та співавт. (1981) виявили RD50 1270 ppm у мишей і припустили, що 127 ppm (10% від RD50) буде незручною, але допустимою концентрацією. Крістіансен та ін. (1988) оцінив порогову відповідь (RD0) 233 ppm і RD50 12000 ppm у мишей. Корсак та ін. (1993) повідомили про RD50 у 3000 ppm у мишей. Ці дані не є особливо корисними для припущення про поріг подразнення у людей.

Ефекти ЦНС

Наркотичні ефекти були продемонстровані у тварин, які отримували великі дози рідини або велику концентрацію парів алкоголю. Munch (1972) повідомив, що ND50 (доза, що спричиняє ступор або втрату добровільного руху у половини тварин) для одноразової пероральної дози кроликам становила 11

ммоль/кг (0,8 г/кг). Через 12 год впливу пари при 22 мг/л 6 з 10 мишей знеболювали; 23-годинний вплив 27 мг/л знеболював 9 з 10 мишей (McOmie and Anderson, 1949). Румянцев та ін. (1979) повідомили, не даючи часу експозиції, що 50% та 100% мишей були знеболені під впливом 15,1 мг/л та 15,3 мг/л відповідно. У дослідженні алкогольної гіпотермії та зниження продуктивності Роторода у мишей, яким вводили одну пероральну дозу, не спостерігалося ефектів, коли концентрація в крові була нижче або нижче 16 мг/дл. Ця концентрація була досягнута або через 10 хв після введення дози 0,5 г/кг, або через 40 хв після введення дози 1,0 г/кг (Maickel and Nash, 1985). Переохолодження було більш чутливою кінцевою точкою, але не вважалося побічним ефектом. ID50 (середня концентрація в повітрі, пов’язана із зниженням нерухомості на 50% у тесті поведінкового відчаю при плаванні), становила 620 ppm для мишей, що зазнали впливу протягом 4 годин (De Ceaurriz et al., 1983). Наслідки цього результату з точки зору несприятливих наслідків, які можуть виникнути у людей, неясні.

Адаптація світла

Є деякі дані, що 1-бутанол може впливати на здатність ока адаптуватися до змін інтенсивності світла. Байков та Хачатурян (1973) виявили, що троє випробовуваних, випромінені протягом 5 хв при 1,2 мг/м 3, сповільнили темпи адаптації до темряви порівняно з показниками адаптації до експозиції. Більш повільної швидкості не спостерігалося під час впливу 0,9 мг/м 3. Подібним чином, у трьох досліджуваних суб'єкти виявляли повільніший час реакції на світло, що збільшується після впливу 0,7 мг/м 3, але не після впливу 0,5 мг/м 3. У кращому випадку висновки можна вважати попередніми лише через неповноту звіту та малу кількість випробуваних.

Гепатотоксичність

Повідомлялося про пошкодження печінки у мишей, які піддавались дозуванню, наближеному до LD50. Затримка смерті мишей, яким вводили внутрішньочеревно (ip) ін’єкцію 1-бутанолу (або інших бутанолів), пояснювали розвитком ураження печінки (Maickel and McFadden, 1979).

Летальність

Смерть була спричинена у експериментальних тварин за допомогою різних шляхів введення 1-бутанолу. Смерть була індукована у 4 з 10 мишей, які зазнавали дії пари 1-бутанолу протягом 23 год при концентрації 27 мг/л (McOmie and Anderson, 1949). LD50 (7-денне спостереження) у мишей, яким вводили внутрішньовенно внутрішньовенно, становив 0,25 г/кг (Maickel and McFadden, 1979). Повідомлялося, що LD50 для перорального прийому всередину (14-денне спостереження) становив 4,4 г/кг (Smyth et al., 1951). Повідомлялося, що LD50 у самців щурів становив 2,7 г/кг маси тіла (Румянцев та ін., 1979). У кроликів повідомляється, що разова пероральна доза, що дає LD50, становить 47 ммоль/кг (3,5 г/кг) або 3 мл/кг (2,4 г/кг) (Munch, 1972; Maickel and McFadden, 1979). У собак концентрація крові, пов’язана із зупинкою серця, становила 84 мг/дл (MacGregor et al., 1964).

Субхронічний та хронічний вплив

Дані про довгострокові наслідки дії 1-бутанолу доступні в результаті досліджень впливу на організм тварин при інгаляційному дослідженні, досліджень орального впливу на тварин та епідеміологічних досліджень підданих впливу.

Вдихання під вдихом

Довготривалі дослідження інгаляційного впливу 1-бутанолу були змішаної якості, і про них часто повідомлялося в неповному форматі. Небажані ефекти, які передбачаються внаслідок вдихання 1-бутанолу, широко поширені в таких дослідженнях. Ці повідомлення на відміну від субхронічного дослідження орального впливу, проведеного лабораторіями токсикології наприкінці 1980-х років, в якому у щурів не було виявлено побічних ефектів, крім атаксиї (TRL, 1986). Оскільки зареєстровані ефекти в дослідженнях інгаляції настільки різноманітні, і головним питанням є якість кожного дослідження, а не результати, дослідження будуть обговорюватися окремо.

У ранньому дослідженні, проведеному Смітом і Смітом (1928), повідомлялося, що від 28 до 64 опромінення морських свинок 1-бутанолом при 100 ppm (4 год/день протягом 6-7 д/в) викликало анемію, лімфоцитопенію, крововиливи, і дегенерація печінки та нирок. Незважаючи на те, що тестовий матеріал був колись перегоненим, ні

було надано звіт про чистоту або аналітичні методи, що використовуються для визначення точного впливу. Висновки базувались на групах із трьох підданих впливу тварин; однак результати були вражаючими з огляду на негативні висновки щодо інших розчинників, таких як етилацетат (200 ppm) та етанол (3000 ppm). Автори дійшли висновку, що бутиловий спирт слід застосовувати з обережністю і лише в невеликих кількостях у складі лаків. Промисловий досвід та інші випробування на гризунах свідчать про те, що ці ранні результати не репрезентують потенціалу токсичності 1-бутанолу.

У російській літературі повідомляється про кілька постійних досліджень інгаляцій. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ, 1987) повідомила, що Байков та Хачатурян (1973) досліджували щурів, які піддавались 92 дн при 0,03 проміле або 7,1 проміле для різних ефектів. Згідно з підсумком ВООЗ, ефекти при низькій концентрації не спостерігались; однак при високій концентрації спостерігалося зменшення РНК і ДНК у крові, збільшення люмінесценції лейкоцитів та зміни активності кількох ферментів. Насправді, дослідження Байкова та Хачатуряна (1973), яке цитується у звіті ВООЗ, є короткочасним дослідженням інгаляцій на людині, у якому брали участь 18 суб'єктів, які зазнали концентрації від 0,5 до 1,2 мг/м 3 (див. Розділ гострого впливу).

У мишей, які постійно зазнавали дії пари 1-бутанолу при 0,8, 6,6 та 40 мг/м 3 протягом 30 днів, Колесніков (1975) повідомив про підвищену толерантність до наркотичних ефектів одноразової пероральної дози 1-бутанолу (деталі не наводяться) . Крім того, час сну в гексеналі зменшився приблизно вдвічі у двох групах з найвищою експозицією. Стійкість до еритроцитарної кислоти у щурів з урахуванням однакових концентрацій експозиції, як у мишей, відрізнялася від контрольної групи середньої експозиції, але опис результатів для інших груп вказував на відсутність реакції на дозу для цієї кінцевої точки. У цьому короткому звіті бракує достатніх деталей, щоб бути корисним. Наприклад, немає опису чистоти сполук, аналітичних методів (за винятком того, щоб сказати, що був використаний ГХ), статистичних методів, динаміки камери або підведення результатів.

В іншому російському розслідуванні, яке, як видається, є загальним дослідженням, з якого було вилучено звіт Колесникова (1975), щурів та мишей постійно опромінювали при 0,8, 6,6 та 40 мг/м 3 протягом 120 днів (Румянцев та ін., 1976 ). Повідомлялося про суперечливі та, можливо, тимчасові зміни в обох видів при оцінці "моторно-захисного методу". У груп середньої та високої експозиції (і, можливо, групи з найнижчою експозицією) спостерігалося значне зниження споживання кисню (величина не вказана) через 120 днів, а холінів у крові-

активність терази змінювалася (статистична значимість не наводиться), але пізніше повернулася до контрольних рівнів у групі з високою експозицією. Перехідні зміни були відзначені у кількості аланінамінотрансферази (SGPT) та кількості ретикулоцитів. Гістопатологічні зміни були відзначені у щурів і включали порушення кровообігу, ателектаз та емфізему легенів. Зміни були найбільшими для груп із середньою та високою експозицією, але деякі зміни були відзначені у групі з найнижчою експозицією. З огляду на результати інших дослідників (наприклад, Байков та Хачатурян, 1973), ці автори дійшли висновку, що негативні ефекти спостерігалися при 6,6 мг/м 3, але що ефекти при 1 та 0,8 мг/м 3 не були несприятливими. На жаль, у цьому дослідженні бракує деталей щодо тестового матеріалу, аналітичних методів, динаміки камер, статистичних методів та підведення підсумків результатів. Ці результати не узгоджуються з відсутністю легеневих та гематологічних ефектів, про які повідомляють Sterner et al. (1949) у робітників, що витримували зі швидкістю від 100 до 200 проміле протягом 10 років.

Оральний вплив

Хоча дослідження безперервної інгаляції, про які повідомляли росіяни, безпосередньо не можна порівняти з дослідженням поглинання ротової порожнини тривалістю в шість тижнів, у повідомлених деталях та виявлених побічних ефектах є вражаючі контрасти. В оральному дослідженні брали участь 92-93 дні щоденного введення 1-бутанолу в дозі 0, 30, 125 або 500 мг/кг самцям і самкам щурів (30 на стать для групи). Єдиним однозначним ефектом, спричиненим алкоголем, була атаксія та гіпоактивність у групі найвищого впливу протягом останніх 6 тижнів прийому (TRL, 1986). Жодних ефектів, пов’язаних із лікуванням, у щурів, яким вводили 30 або 125 мг/кг/добу, не зафіксовано. При проміжній 6-ти жертвоприношенні спостерігається статистично значуще зменшення

Епідеміологічні дослідження у робітників

Усі епідеміологічні дослідження робітників мають вік принаймні 25 років і, як правило, не мають суворості, виявленої в останніх дослідженнях. Опитування шести заводів, в якому брали участь кілька сотень робітників, в яких вплив 1-бутанолу варіював від 5 до 115 ppm, показав, що основними побічними ефектами є запалення очей, якщо вплив перевищує 50 ppm, та системні ефекти (головний біль та запаморочення), якщо концентрації вище 100 ppm (Tabershaw et al., 1944). Не було очевидним, що ці дослідники шукали інші несприятливі ефекти, такі як пошкодження легенів або печінки. Стернер та ін. (1949) повідомили про відсутність доказів легеневої травми та відсутність гематологічних наслідків у працівників, які зазнавали впливу 100 до 200 ppm протягом 10 років. У робітників, які отримували 200 проміле, іноді розвивалося розмиття зору, сльозотеча та світлобоязнь, які посилювались наприкінці робочого тижня. Офтальмологічне обстеження виявило незначний та середній набряк рогівки, ін’єкційний та легкий

набряк кон’юнктиви. На відміну від цих висновків, Веласкес та співавт. (1969) повідомили, що 9 з 11 робітників, що зазнавали невідомого часу (імовірно, років) з приблизно 80 проміле, мали аудіологічні порушення. Незважаючи на те, що аудіологічні порушення були предметом доповіді, клінічні обстеження працівників показали набагато глибше захворювання, включаючи анемію, дисфункцію печінки, неврологічні симптоми та бронхіт (детальніше див. Таблицю). Враховуючи недостатню деталізацію моніторингу опромінення та незвично хворих працівників у останньому дослідженні, більша вага буде приділятися результатам Sterner et al. (1949).

Генотоксичність

Всі тести генетичної токсичності, проведені на 1-бутанолі, були негативними. У тесті Еймса з використанням Salmonella typhimurium 1-бутанол не був мутагенним з мікросомальною метаболічною активацією або без неї (McCann et al., 1975). 1-бутанол не зміг спричинити значного збільшення обміну хроматидами сестер у клітинах яєчників китайського хом'яка після 7 днів лікування (Obe та Ristow, 1977). Надлишок мікроядер у клітинній лінії легенів китайського хом'ячка (V79) не викликався впливом 1-бутанолу (Lasne et al., 1984).

Репродуктивна токсичність

Повідомлень про те, що цільова репродуктивна токсичність є кінцевою точкою, не виявлено. Однак у дослідженні, призначеному для оцінки репродуктивних ефектів, Нельсон та співавт. (1989a) піддавали самців щурів впливу 1-бутанолу при 3000 або 6000 частин на мільйон 7 год/день протягом 6 вт і не повідомляли про відсутність негативного впливу на здатність щурів до спаровування.

Токсичність у розвитку

Потенціал токсичності для розвитку оцінювали шляхом інгаляційного впливу щурів. Повідомлялося про лише кілька незначних поведінкових або нейрохімічних ефектів у нащадків самок щурів, що зазнавали 3000 або 6000 частин на мільйон (7 год/день) протягом усього періоду вагітності, або у потомства не оголених самок, спарованих з самцями, які зазнавали тих самих концентрацій-