Використання кетогенної дієти для лікування нерозв’язної епілепсії у випадку гліцинової енцефалопатії

Лорін Керренс, доктор медицини

Хлопчика з діагнозом гліцинова енцефалопатія в новонародженому періоді почали приймати на кетогенній дієті у віці 11 років для лікування лікарської рефрактерної епілепсії.

Вступ

Гліцинова енцефалопатія, яку раніше називали некетотичною гіпергліцинемією, є аутосомно-рецесивною вродженою помилкою метаболізму за участю системи розщеплення гліцину. Частота захворювання 1: 60000. В результаті цього дефекту гліцин накопичується в декількох тканинах організму, включаючи мозок. 1-4 Вік початку захворювання коливається від періоду новонародженості до грудного віку, а клінічний ступінь тяжкості коливається від ослабленої форми до важкої. Люди з важкою формою страждають на млявість, кому, судоми, апное та ранню смерть. 1,3 Однак приблизно 15% пацієнтів з новонародженим та 50% пацієнтів із початком дитинства мають ослаблену форму. Люди з ослабленою формою відчувають інтелектуальні вади, судоми, гіперактивність, хорею, млявість та атаксію. 3

Механізм розщеплення гліцину складається з 4 білків, P-, T-, H- та L-. Встановлено, що

80% пацієнтів з гліциновим дефектом мають помилку в білку Р, 1,4

Гліцинова енцефалопатія також може бути діагностована за допомогою біохімічного та молекулярного аналізу. Це можна діагностувати за підвищеним рівнем гліцину в спинномозковій рідині головного мозку порівняно з плазмою, а також за допомогою тестування на мутації генів GLDC, AMT та GCSH. 2

Метою лікування є зниження концентрації гліцину в плазмі та блокування гліцинергічних рецепторів. Варіанти лікування включають: бензоати натрію та антагоністи ділянки рецептора NMDA, такі як декстрометорфан, кетамін та фельбамат. Окрім медичної терапії, дієти з низьким вмістом білка можуть допомогти знизити рівень гліцину в плазмі. 1,4 Повідомлялося, що кетогенна дієта знижує частоту судом та знижує рівень гліцину у 4 попередніх пацієнтів. 8

Ми представляємо кетогенну дієту як терапію для лікування нерозв'язних нападів і зниження рівня гліцину в плазмі крові у пацієнта з гліциновою енцефалопатією, а також оглядаємо сучасну літературу щодо цього лікування.

Звіт про справу

11-річного хлопчика перевели до нашого закладу для оцінки та лікування гліцинової енцефалопатії. Пацієнт народився доношеним у Пуерто-Рико від батьків, що не є спорідненими, з вагою при народженні 3,9 кг. Сім'я повідомила, що його виписали з лікарні на 3 день життя і того ж дня його знову прийняли в коматозному стані. Пацієнт пробув у лікарні протягом 40 днів, і протягом цього періоду у нього діагностували гліцинову енцефалопатію на основі, як повідомляється, підвищеного співвідношення гліцину/сироваткового гліцину в спинномозковій рідині (> 0,08). Однак його питома концентрація гліцину в плазмі крові та співвідношення ліквору та плазми гліцину нам не були доступні. Отже, для підтвердження діагнозу було проведено генетичне тестування та вказано, що у пацієнта є гомозиготний патогенний варіант c.499G> T, ідентифікований у гені GLDC.

Перший напад у пацієнта був на 3 день життя. Повідомляється про напади: скутість ніг і рук, відхилення очей вправо та вокалізація. Протягом 2 місяців у пацієнта розвинулись інші семіологічні напади, включаючи правобічні геміклонічні напади. За півроку до переведення батьки пацієнта доставили його до відділення невідкладної допомоги, оскільки побачили ривкові рухи правої руки та ноги. Його невролог титрував його фенобарбітал до 1 мг/кг/добу та леветирацетам до 60 мг/кг/добу, що, на думку батьків, робило пацієнта більш млявим без значного поліпшення частоти нападів.

Коли пацієнту було 11 років, його невролог запропонував кетогенну дієту через знижену чутливість та погане годування через млявість, помічену після титрування ліків. Неясно було, чи зниження чутливості є побічним ефектом нещодавньої зміни протиепілептичних препаратів, погіршення енцефалопатії внаслідок основного метаболічного стану або частих судом (більше 20 на день). Його прийняли до нашого закладу для започаткування кетогенної дієти.

Після надходження його неврологічне обстеження було важливим для аксіальної та апендикулярної гіпотонії в усіх кінцівках. Він був невербальним і не був інтерактивним, але відстежував очима свою матір та батька. Його ліки включали декстрометорфан, ламотриджин, клобазам, леветирацетам та фенобарбітал.

Пацієнту розпочали приймати кетогенну дієту як стаціонарного пацієнта в дитячому відділенні моніторингу епілепсії (ЕМУ) у співвідношенні 2: 1 і титрували по 0,5 щодня до мети 3: 1.

Пацієнта підключили для відеоелектроенцефалографії (VEEG) на час госпіталізації для характеристики його електрографічного фону. ЕЕГ продемонструвала мультифокальні та біфронтальні комплекси піків та хвиль, часті епохи генералізованого загасання, елементарні особливості сну, відсутність добре витриманого заднього домінантного ритму та дифузне уповільнення. Електроклінічні генералізовані тонічні напади спостерігалися до другої доби після початку дієти, а також коли аналіз сечі у пацієнта почав демонструвати кетонові тіла.

Пацієнта виписали додому після 5-денної госпіталізації на кетогенній дієті 3: 1, яку вводили через назогастральний зонд. Рівень гліцину в плазмі знизився після початку дієти, і було задокументовано покращення як амінокислотного профілю, так і частоти нападів (Фігура 1 і Таблиця 1, відповідно). Після виписки пацієнт продемонстрував різке збільшення пильності та неспання порівняно з днем прийому. Після першого дня з вимірюваними кетонами та протягом перших 5 місяців дієтотерапії не спостерігалося судом. З тих пір у пацієнта зменшилося нападів більше ніж на 50%. Записи vEEG як до, так і після дієти були незмінними.

Обговорення

Кетогенна дієта була обраною терапією для певних дитячих станів епілепсії, які не піддаються лише фармакологічному лікуванню, особливо при вторинних захворюваннях метаболізму. 7 Ця дієта була нещодавно запропонована як варіант лікування нападів у пацієнтів з гліциновою енцефалопатією через неефективність лише антиепілептиків. У всіх 4 раніше повідомлених випадках було відзначено зменшення судом і зниження рівня гліцину в плазмі, коли кетогенна дієта застосовувалася разом із традиційними методами лікування гліцинової енцефалопатії (Таблиця 2). 8

Хоча кетогенна дієта знижувала судомну активність, механізм дії все ще залишається невідомим. Деякі гіпотези включають:

Кетонові тіла можуть безпосередньо інгібувати навантаження везикулярного глутамату, інгібуючи VGLUT2. 9 .

Кетонові тіла бета-гідроксибутират, ацетоацетат та ацетон можуть мати самі протисудомні властивості. 13

Кетогенна дієта підвищує рівень ГАМК в лікворі, що призводить до загального гальмівного ефекту. 12, 13

Кетогенна дієта знижує рівень гліцину, що може призвести до меншої активації рецепторів NMDA (зокрема, в корі мозку).

4 зареєстровані випадки, коли кетогенну дієту застосовували для лікування гліцинової енцефалопатії, мали місце у 4-місячної жінки, двох 3-місячних чоловіків та 6-місячного чоловіка. У цих випадках кетогенна дієта разом зі стандартною терапією продемонструвала різке зменшення частоти та тяжкості нападів, покращення настороженості та зниження рівня гліцину в плазмі крові та ліквору. Усі 3 з Cusmai et al. пацієнти мали зменшення судом> 50% протягом 9-місячного спостереження. На відміну від нашого пацієнта, який спочатку отримував дієту у співвідношенні 2: 1 і титрував до пропорції 3: 1, цих пацієнтів починали і тримали на кетогенній дієті 4: 1. Дієта нашого пацієнта ніколи не перевищувала 3: 1 через низькі потреби в енергії та необхідність підтримувати співвідношення калорій та білків на належному рівні.

Ще однією відмінністю між попередніми випадками та цим випадком було відносно пізній час початку дієти після діагностики. У попередніх зареєстрованих випадках пацієнти починали приймати кетогенну дієту лише через кілька місяців після первинного діагнозу. Однак нашого пацієнта розпочали майже через 11 років після первинного діагнозу. Цей випадок свідчить про те, що пізній початок дієти може все-таки бути ефективним для зменшення судом, незважаючи на велике навантаження, яке мало місце до цього часу.

Хоча всі 5 пацієнтів відчували підвищений рівень настороженості після початку дієти, вони демонстрували продовження серйозної психомоторної затримки навіть після поліпшення частоти нападів. Це говорить про те, що кетогенна дієта не змінила їх статичну енцефалопатію.

У всіх випадках повідомлялося про різке зменшення частоти нападів лише через кілька днів після початку дієти. У нашого пацієнта зменшення судомної активності корелювало зі зменшенням гліцину та збільшенням кетонів. Частота нападів зменшилась на 100% протягом 5 місяців після початку кетогенної дієти, поки пацієнт не зламав стегнову кістку. В жодному з інших випадків не було досягнуто 100% -го рівня зниження судом. Серед усіх пацієнтів не повідомлялося про значні побічні ефекти дієти.

Зниження частоти нападів, збільшення неспання та настороженості та відносна безпека цього лікування, що спостерігається у цьому випадку, підкреслює, що кетогенна дієта, поряд із стандартними методами лікування гліцинової енцефалопатії, слід розглядати для лікування невідступної епілепсії. Потрібні більш масштабні дослідження для оцінки дієтичного впливу на рівень гліцину в плазмі крові.

Автори звіту про справу включають Currens L, Samuels A, Pedro H, Valdez-Gonzalez K, Segal E.

Список літератури:

1. Ван Хов Дж., Кафлін С. II, Шарер Г. Гліцинова енцефалопатія. 2002. Оновлено 11 липня 2013 р. У: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al. GeneReviews [Інтернет]. Сіетл (Вашингтон): Вашингтонський університет, Сіетл; 1993-2016.

2. Swanson ME, Coughlin CR Jr, Scharer GH, et al. Біохімічні та молекулярні предиктори для прогнозування при некетотичній гіперглікемії. Енн Нейрол. 2015; 78: 606-618.

3. Hennermann JB, Berger JM, Grieben U та ін. Прогнозування віддаленого результату при гліциновій енцефалопатії: клінічна операція. J Inherit Metab Dis. 2011; 35 (2): 253-261.

4. Verissimo C, Garcia P, Simoes M, et al. Некетотична гіпергліцинемія: причина енцефалопатії у дітей. J дитячого нейролу. 2012; 28 (2): 251-254.

5. Kossoff EH, Habbout R. Використання дієтичної терапії при епілептичному статусі. J дитячого нейролу. 2013; 28 (8): 1049-1051.

6. Фрімен Дж. М., Коссофф Е. Х., Хартман А. Л. Кетогенна дієта: через десять років. Педіатрія. 2007; 119 (3): 535-543.

7. Scholl-BÃ¼rgi S, HÃ¶ller A, Pichler K, et al. Кетогенні дієти у пацієнтів із спадковими порушеннями обміну речовин. J Inherit Metab Dis. 2015; 38 (4): 765-773.

8. Cusmai R, Martinelli D, Dionisi Vici C, et al. Кетогенна дієта при ранній міоклонічній енцефалопатії внаслідок некетотичної гіпергліцинемії. Eur J Paediatr Neurol. 2012; 16 (5): 509-513.

9. Juge N, Gray JA, Omote H, et al. Метаболічний контроль транспортування та вивільнення везикулярного глутамату. Нейрон. 2010; 68 (1): 99-112.

10. Tanner GR, Lutas A, MartÃnez-François JR, Yellen G. Відкриття одного каналу KATP у відповідь на потенціал дії при стрілянині нейронів мишачих зубчастих гранул. J Невроски. 2011; 31 (23): 8689-8696.

11. Ma W, Berg J, Yellen G. Кетогенні дієтичні метаболіти зменшують випалювання в центральних нейронах, відкриваючи канали KATP. J Невроски. 2007; 27 (14): 3618-3625.

12. Dahlin M, Elfving A, Ungerstedt U, Amark P. Кетогенна дієта впливає на рівень збудливих та інгібіторних амінокислот у лікворі у дітей з рефрактерною епілепсією. Епілепсія Res. 2005; 64 (3): 115-125.

13. Сук KJ, Rho JM. Протисудомний механізм кетогенної дієти. Епілепсія. 2007; 48 (1): 43-58.