Щур, чутливий до солі Даля

Пацюки DS, які харчувались високосоленою дієтою (8% NaCl), знизили активність Na + K + -ATPase в гіпоталамусі порівняно з активністю щурів DR (Abdelrahman et al., 1995).

Пов’язані терміни:

Оксид азоту
Ангіотензин II
20 Гідроксиікозатетреєнова кислота
Іон натрію
Модель Щура
Серцева недостатність
Гіпертрофія шлуночка серця
Гіпертонія
Мимовільно гіпертонічний Щур
Ренін

Завантажити у форматі PDF

Про цю сторінку

Том І

Девід Г. Гарднер,. Вей Ні, у вітамін D (третє видання), 2011

Щури, чутливі до солі Даля

Щур Даля, чутливий до солі (DSS), і стійкий до солі Даль (DSR), що представляє нормотензивний контроль, є однією з моделей інбредних щурів, яка широко застосовується для вивчення чутливої до солі гіпертензії. Коли тварин DSS і DSR поміщають на дієту з високим вмістом солі, щури DSR отримують лише незначне підвищення артеріального тиску, тоді як у щурів DSS гіпертонія розвивається через 4–6 тижнів.

Тваринні моделі хвороби нирок

3.1.2 Щур, чутливий до солі Даля

Малюнок 16.4. Інтрогресія хромосоми 13 коричневої Норвегії (BN13) у чутливої до солі щура Даля поліпшує її нефропатію.

(A) BN13 та (B) DSS щурів годували або нормально-сольовою дієтою (NSD, 0,4% NaCl), або дієтою з високим вмістом солі (HSD, 8% NaCl) протягом 4 тижнів з 12-тижневого віку. Щури BN13, яких годували NSD, показали нормальну ниркову гістологію, але щури BN13, яких годували HSD, продемонстрували незначну білкову нефропатію (стрілки) при ОМ та ІМ. Щури DSS, яких годували або NSD, або HSD, виявляли нефропатію, таку як білкові зліпки (стрілки) у Cx, OM та IM; усадка капілярів клубочків у Cx (головка стрілки); і канальцева дилатація (зірочка) при ОМ. Зображення були зроблені за допомогою мікроскопа Olympus BX41 із використанням об'єктивів 10 × (шкала: 500 мкм) та 40 × (шкала: 200 мкм). ХХН, хронічне захворювання нирок.

Моделі для дослідження серцевого метаболізму

Неінвазивні гіпертонічні моделі

Щури, чутливі до солі Даля

Щур, чутливий до солі Даля, був описаний як модель для вивчення переходу від компенсованої гіпертрофії до СН [45]. Штам розвиває гіпертонію, отримуючи дієту з високим вмістом солі. Це призводить до гіпертрофії ЛШ, а СН розвивається через 15–20 тижнів [87] .

Спонтанна гіпертонія

Тварини з добре встановленою моделлю спонтанного гіпертонічного щура (SHR) мають генетичну гіпертензію. Ці тварини демонструють нормальну серцеву функцію через 12 місяців, а СН розвивається у 18–24 місяці. Через розвиток ВЧ лише через 18–24 місяці та показник близько 50% тварин, у яких розвивається ВЧ [88], модель може бути дуже дорогою. Існують субстрати SHR, які є більш чутливими до дієти з високим вмістом солі та інсульту (наприклад, до інсульту SHR [89,90]) або розвиваються СН значно раніше (наприклад, SHHF [91]).

Ренін – ангіотензин – альдостерон

Активація системи ренін – ангіотензин – альдостерон призводить до підвищення артеріального тиску. Тривала інфузія, така як ангіотензин, індукує гіпертонію, що призводить до серцевої гіпертрофії і, зрештою, може призвести до СН [92]. Ця модель, схоже, має певну подібність до обгортання нирками, проте підхід є менш інвазивним.

Профілактична роль ниркової системи Калікреїн – Кінін на ранній фазі гіпертонії та розробка нових антигіпертензивних препаратів

Макото Каторі, Масатака Маджіма, в Досягненнях фармакології, 1998

3 щури, чутливі до солі Даля

На відміну від цього, Arbeit та Serra (1985) повідомляють, що нижчий рівень калікреїну в сечі обумовлений зменшенням екскреції ниркового калікреїну, а не більшою кількістю інгібіторів у сечі, порушенням ферменту або неактивним ферментом. В іншому звіті (Rapp et al., 1984) зазначено, що ізоелектрична схема фокусування сечового калікреїну S щурів показує, що калікреїн має нижчий вміст сіалової кислоти, ніж вміст щурів R, і що обробка калікреїну R щурів нейрамінідазою перетворює його на візерунок типу S на гелі. Дослідження трансплантації нирок двобічно нефректомізованим реципієнтам показало, що АТ перехресно трансплантованих груп стають проміжними між показниками контрольних груп з трансплантованими нирками (R/R та S/S), де вказаний генотип реципієнта реципієнта нирки за R/S та S/R. Порядок ранжування екскреції калікреїну з сечею становить R/R = R/S> S/R = S/S (Churchill et al., 1995). Отже, навіть у щурів штаму Даля, хоча знижена екскреція калікреїну з сечею може бути вторинною щодо пошкодження нирок, це може спричинити гіпертонію.

Історії випадків недавнього виявлення наркотиків

8.12.15 Вплив інгібітора ROMK 61 на чутливих до солі щурів Даля

Рис.23. Терапевтичне лікування щурів, чутливих до солі Даля, яких раніше підтримували на 4-процентній сольовій дієті протягом 5 тижнів сполукою 61 (3 і 10 мг/кг) та HCTZ (25 мг/кг).

З Чжоу, X .; Форест, М. Дж .; Шариф-Родрігес, З .; Форест, Г.; Сето, Д.; Чжу, Ю .; Цуй, Ю .; Пан, Y .; Урошевич-Прайс, О .; Ванг, Л.; Стівенсон, А. С .; Чжоу, Ю .; Стриблінг, С .; Dajee, M .; Чжао, Х .; Ормес, Дж. Д.; Пастернак, А .; Уолш, С. П.; Рой, С.; Салліван, К. А. Гіпертонія (подано до публікації).

У профілактичному дослідженні (не показано) обидві дози 61 знизив систолічний артеріальний тиск до приблизно вихідних рівнів годування в пресальті та запобіг розвитку гіпертонії протягом усіх 8 тижнів лікування. 54 HCTZ також знижував артеріальний тиск і підтримував знижений артеріальний тиск протягом 8 тижнів лікування; однак спостерігалася поступова ерозія ефективності, така що зменшилось лише 44 мм рт. ст. порівняно з тваринами, обробленими транспортним засобом, в кінці дослідження, тоді як спостерігалося зниження 62 і 70 мм рт. ст. порівняно з носієм для 3 і 10 мг/кг/добові групи сполук 61.

На додаток до чудової кров'яного тиску, що знижує ефективність порівняно з HCTZ, з'єднання 61 зниження протеїнурії, маркеру пошкодження нирок, в обох дослідженнях з більшою користю для сполуки 61 у дозі 10 мг/кг/день порівняно з HCTZ при 25 мг/кг/день. Обидва складні 61 та HCTZ знижували біомаркери для пошкодження нирок (LPN, KIM-1) порівняно з групою, яка отримувала лікування. З'єднання 61 також збережена судинна функція, зниження зміни маси тіла нирок та серця, а також покращений гістопатологічний бал нирок та серця порівняно з групами, які отримували транспорт.

Ейкозаноїди та нирки

СЕНСОЧУТЛИВА ЩУР ДАЛА: 20-ГЕТЕ І ЕЕТ ДЕФІЦИТЕ

Дефіцит mTAL 20-HETE може сприяти розвитку гіпертонії у щурів, чутливих до солі Даля (DS), збільшуючи реабсорбцію NaCl у mTAL, як результат збільшення активності просвічуючого Na +, K + -2Cl - котранспортера (83). Як зазначалося, експресія та активність кількох ізоформ ω-гідроксилази регулюються фактором транскрипції PPARα, який активується фібратами (38, 133). Введення клофібрату виправляло дефіцит 20-HETE у mTAL, що відновлювало гальмівну модуляцію котранспортера Na +, K + -2Cl, зменшувало реабсорбцію NaCl та нормалізувало артеріальний тиск (177).

Ці дослідження вказували на терапевтичні можливості маніпулювання ЕЕТ при гіпертонії та серцево-судинних захворюваннях. Іншою потенційно важливою терапевтичною мішенню є цитозольна (розчинна) епоксидна гідролаза (sEH), яка гідратує ЕЕТ, утворюючи ДГТ. Інгібування sEH знижувало артеріальний тиск у SHR (243) та порушення гена, що кодує sEH, спричиняло гіпотонію у мишей (194) за рахунок підвищення рівня EET у тканині/плазмі. Кілька досліджень підтвердили захисні властивості нирок та зниження артеріального тиску EET у щурів шляхом фенофібрату, стимулюючи їх вироблення за допомогою активації PPARα з індукцією активності 2C23 (133) та зменшуючи перетворення EET через sEH у DHT (194).

Управління асоційованим серцево-судинним ризиком при істотній гіпертонії

Регулювання рівня холестерину та артеріального тиску

Нещодавно були опубліковані більш вражаючі дані досліджень, що використовують цілодобові амбулаторні вимірювання артеріального тиску. Ця більш надійна методологія оцінки змін АТ має меншу мінливість, вищу відтворюваність та відсутність ефекту плацебо порівняно зі стандартними вимірами АТ. Чотири таких дослідження свідчать про те, що терапія статинами може знизити АТ в середньому на 6–7/5–6 мм рт. Ст., Особливо у пацієнтів, у яких гіпертонія недостатньо добре контрольована. 40–43

Ці дані настійно говорять про те, що лікування гіперліпідемічних гіпертоніків статинами може призвести до кращої регуляції АТ. Найбільш вірогідним механізмом є судинорозширювальний ефект внаслідок поліпшення дисфункції ендотелію. Підвищений рівень холестерину сприяє зниженню артеріальної відповідності 44 та підвищенню АТ. Отже, зниження рівня холестерину зі статинами може сприяти поліпшенню артеріальної відповідності та регуляції АТ, а також може сприяти підвищенню регуляції оксиду азоту. 45

Функціональні властивості пентациклічних тритерпенів, що містяться в оливковій олії з макаронів

Розалія Родрігес-Родрігес, Валентина Руїс-Гутьєррес, «Оливки та оливкова олія в галузі охорони здоров’я та профілактики захворювань», 2010

159.2.2 Дослідження in vivo

Олеанолова кислота також описана як агоніст активованого проліфератором пероксисоми (PPAR) -α агоніста (Huang et al., 2005). Основний ефект PPAR-α в серці полягає у забезпеченні енергією міокарда шляхом активації генів, що регулюють поглинання та окислення жирних кислот мітохондрій. Хуанг та ін. встановили, що сприятливий ефект квітки Punica granatum при серцевих та метаболічних ускладненнях у діабетичних щурів був частково пов'язаний з наявністю олеанолової кислоти з точки зору промоції PPAR-α.

Системна та легенева гіпертензія

Джозе Марен-Гарса, доктор медицини, в постгеномній кардіології, 2007

МОДЕЛІ ГІПЕРТЕНЗІЇ ТВАРИН

Доступні генетичні моделі есенціальної гіпертензії, такі як спонтанно гіпертонічна схильна до інсульту щур (SHRSP) та чутлива до солі Даль щури, які допомогли в аналізі цього складного фенотипу, забезпечивши елемент генетичної однорідності, неможливий із загально, високо гетерогенними популяції людей, а також дозволяючи контрольовані фактори навколишнього середовища (наприклад, дієта) особливо корисні для пошуку причинних генів. Основною стратегією у щурів було виявлення кількісних локусів ознак (QTL), відповідальних за регуляцію АТ, за допомогою сканування загального геному. Дослідження зв’язку виявили багато QTL, кожна довжина яких становить десятки сантиморганів, на більшості хромосом щурів. 57

Традиційні генетичні схрещування між гіпертонічними штамами (наприклад, щуром, чутливим до солі Даля, та спонтанно гіпертонічною щуром) та інбредними негіпертензивними штамами (наприклад, нормотензивний штам Wistar Кіото, Льюїс та Мілан) виявили зв'язок з АТ з локусами на всіх, крім трьох хромосоми щурів; велика кількість геномних локусів, виявлених цими генетичними дослідженнями гіпертонії гризунів, було подібним до результатів клінічних досліджень на людях. Хрести різних гіпертонічних штамів використовувались для того, щоб визначити, чи різні гіпертонічні штами мають спільні локуси. 58 Велику частку локусів QTL розподіляли (13 з 16) два різні штами гіпертонічної хвороби, тоді як три QTL відрізнялися між собою.

Використання дизайнерських щурів, таких як вроджені штами, які продукуються багаторазовими зворотними схрещуваннями до інбредного штаму, та консомічних штамів або штамів заміщення хромосом, які продукуються шляхом повторного зворотного схрещування цілої хромосоми на інбредний штам, для підтвердження QTLs дозволило генетичну дисекцію причетних регіонів. 59, 60 Кілька досліджень створили великі групи консомічних штамів щурів, в яких поодинокі аутосоми замінюють по одній для оцінки специфічного ефекту хромосом на гіпертонічний фенотип. 61, 62 Одне з перших досліджень із використанням консомічних штамів показало, що заміна хромосоми 13, що несе ген реніну (REN), отриманий від щура коричневої норвегії, на генетичний фон, чутливий до солі Даля, призвела до значно зниженого артеріального тиску та пов'язаної з ним протеїнурії з дієтою з високим вмістом солі. 62

Для подальшої ідентифікації сприйнятливих варіантів у цих великих QTL був використаний підхід вродженого картографування, що включає заміщення невеликих, визначених сегментів хромосоми з одного штаму на інший. Побудова панелей вроджених штамів, кожна з яких несе різний алель гіпертонічної QTL з генетичним складом, який інакше подібний до складу гіпертензивного штаму щурів, чутливих до солі Даль (S), була корисною для розкриття ефектів кожен QTL. 57 Конгенні штами також використовувались для виявлення сильних епістатичних взаємодій між різними QTL, що сприяють SBP (наприклад, QTL, що мешкають у хромосомах 1 і 10). 63, 64

Незважаючи на те, що вроджене картографування виявилося грізним підходом для подальшого розмежування QTL, рівень його роздільної здатності обмежений, оскільки малоймовірно, що він надалі дозволить QTL для регіону розміром менше 200 кб. QTL помірного розміру можуть містити від десятків до сотень потенційних генів-кандидатів, що ускладнює точне картографування. В одному з кращих сценаріїв молекулярна дисекція 177-кб сегмента хромосоми 7, 65, хоча і відносно невелика область, виявила наявність восьми позиційних генів-кандидатів, одним з яких була альдостеронсинтаза Cyp11b1, ген, що бере участь у Асоційована з GRA гіпертонія. 12

Розгортання постгеномних методів, таких як інтерференція РНК, нокаут і трансгенні моделі, тільки починає активно застосовуватися для аналізу високо підозрюваних окремих генів, що містяться в ідентифікованих регіонах QTL, для подальшого розуміння їхнього внеску в гіпертонію . Наприклад, підхід siRNA був використаний для блокування експресії Nedd4 та Nedd4-2, обох регуляторів ниркового епітеліального натрієвого каналу (ENaC), мутантного гена, причетного до синдрому Ліддла. 70 Ендогенний Nedd4-2 негативно регулює ENaC в епітелії і, схоже, функціонує як важливий компонент регуляторного сигнального шляху, за допомогою якого стероїдні гормони регулюють EnaC. Ці дослідження також повідомляють, що ефект мідРНК Nedd4-2 був покращений в клітинних лініях епітелію, що виражають варіантний алель ENaC від особи з синдромом Ліддла, припускаючи, що дефект регуляції ENaC за допомогою Nedd4-2 сприяє патогенезу цієї спадкової форми гіпертонії.

Вироблено численні нокаутовані штами мишей, у яких цільова делеція генів модулює сприйнятливість до АТ або гіпертонії за наявності взаємодіючих факторів навколишнього середовища (наприклад, підвищеного споживання солі). Різноманітність таких генів (таблиця IV) ще більше підсилює гіпотезу про те, що велика кількість генів має алелі, що сприяють АТ, і підкреслює великий ступінь генетичної неоднорідності у схильності до клінічної гіпертензії.

ТАБЛИЦЯ IV. Цільова делеція генів та артеріальний тиск у мишей