Вирішення загадки про захворювання, пов’язане з IgG4, невловимий аутоімунний розлад

Вчені об'єднують механізм запалення при хворобі, пов'язаній з IgG4, аутоімунному стані без поточного лікування, виявляючи можливі терапевтичні цілі

Аутоімунні захворювання - це медична загадка. У людей із цими станами імунна система організму, призначена захисна система, починає атакувати клітини або органи власного тіла, приймаючи самоклітини за вторгнення в хвороботворні клітини. Часто причина цієї спонтанної дисфункції незрозуміла, а отже, лікування цих захворювань є основною і постійною проблемою.

Одним із нещодавно виявлених аутоімунних захворювань є захворювання, пов’язане з IgG4 (або IgG4-RD), яке передбачає інфільтрацію плазматичних клітин, специфічних для імуноглобуліну (антитіла) IgG4, в тканину тіла, що призводить до незворотних пошкоджень тканин у багатьох органах. У більшості пацієнтів з IgG4-RD рівні IgG4 у крові також мають тенденцію бути вищими, ніж у здорових людей. Попередні дослідження показують, що Т-клітини - це білі кров'яні клітини, які відповідають за імунну відповідь - відіграють ключову роль у механізмі захворювання. Зокрема, у запалених або уражених підшлунковій залозі пацієнтів, поряд з IgG4, було виявлено рясні Т-клітини, які називаються цитотоксичними Т-лімфоцитами, або CTL. Але якою була точна роль CTL?

У новому дослідженні, опублікованому в International Immunology, група вчених з Токійського університету наук вирішила знайти відповідь на це питання. Професор Масато Кубо, член цієї команди, заявляє, що їх мета була подвійною. "Ми планували дослідити, як IgG4 Abs сприяє CTL-опосередкованому пошкодженню тканини підшлункової залози в IgG4-RD, а також оцінити патогенну функцію людського IgG4 Abs за допомогою мишачої моделі, яку ми встановили". Останнє особливо важливо, оскільки IgG4 від природи не присутній у мишей, а це означає, що існує сильна відсутність адекватних моделей тварин для дослідження цієї хвороби.

З цією метою вони відібрали мишей, яким генетично запрограмовано експресувати білок, який називається овальбумін (основний білок в яєчному білку), у їх підшлунковій залозі. Потім вони вводили мишам IgG4, який конкретно націлений на овальбумін. Вони припускали, що IgG4 буде націлений на підшлункову залозу і спричинить подібні до IgG-4-RD симптоми. Однак те, що вони виявили, здивувало. Запалення або будь-якого іншого симптому, типового для IgG4-RD, не виявилося. Це переконало дослідників, що сам IgG4 не є причинним фактором IgG4-RD.

Далі, щоб перевірити, чи не були CTL, можливо, лиходієм історії, вчені ввели як IgG4, специфічний проти овальбуміну, так і CTL. Тепер підшлункова залоза мишей виявила пошкодження тканин та запалення. Таким чином, було встановлено, що наявність CTL та IgG4 необхідна для запалення підшлункової залози.

Проводячи подальший зонд, вони виявили, що інша варіація Т-клітин, відома як Т-фолікулярний хелпер або "Т-клітини FH", які розвиваються з природних Т-клітин мишей, продукують самореактивні антитіла, такі як IgG4, які викликають запалення в поєднанні з CTL.

Коли головоломка була складена разом, вчені тепер мали можливість обговорити цільовий крок для втручання; зрештою, якщо один із цих кроків порушений, запалення можна запобігти. Після довгих роздумів вони припускають, що кіназа Януса, або JAK, може бути підходящою мішенню. JAK є ключовим компонентом клітинного сигнального шляху JAK-STAT, і цей шлях є невід'ємним етапом у перетворенні природних Т-клітин мишей у клітини T FH. Якщо цей JAK пригнічений, це перетворення не відбудеться, що означає, що навіть наявність CTL не зможе викликати запалення.

Професор Кубо також пропонує широкий світогляд, не обмежуючись терапевтичним варіантом, дослідженим у дослідженні. Він заявляє, "виходячи з наших висновків, терапевтичними цілями для захворювань, пов'язаних з IgG4, може бути зменшення реакцій клітин T FH та аутоантигенних специфічних відповідей CTL. Вони також можуть забезпечити фундаментальну основу для розробки нових терапевтичних застосувань".

Ці запропоновані терапевтичні цілі потребують подальшого вивчення, але після їх розробки вони можуть покращити життя мільйонів пацієнтів з IgG4-RD у всьому світі.