Систематичний огляд дидрогестерону для лікування викидня, що перебуває під загрозою

Втрата вагітності

Повна стаття
Цифри та дані
Список літератури
Цитати
Метрики
Ліцензування
Передруки та дозволи
PDF

Анотація

Вступ

Викидень, що перебуває під загрозою, визначається Національною медичною бібліотекою під заголовками медичних предметів (2012 MeSH), як кровотеча протягом перших 20 тижнів вагітності, коли шийка матки закрита. Це найпоширеніше ускладнення під час вагітності, яке виникає у 20% усіх вагітностей. Стан може прогресувати до викидня приблизно в половині випадків [1, 2], або може вирішитись. Існують проблеми з визначенням, оскільки кровотеча може включати що завгодно - від плям крові до потенційно смертельного шоку. Лікуючий лікар стикається з питанням, чи може будь-яке лікування ефективно запобігти викидень вагітності. З 1950-х років для запобігання викиднів призначають засоби для розмноження. Існує багато теоретичних даних, що підтверджують використання прогестагенів. Прогестагени посилюють імплантацію, впливають на баланс цитокінів, інгібують природну активність клітин-кілерів на межі материнської площі, інгібують вивільнення арахідонової кислоти, запобігають скоротливості міометрію та запобігають дилатації шийки матки. Активація рецепторів прогестерону на лімфоцитах призводить до синтезу білка, відомого як індукований прогестероном фактор блокування (PIBF) [3]. PIBF сприяє виробленню асиметричних антитіл, що захищають вагітність.

Матеріал і методи

Джерела

У вересні 2010 року було проведено пошук літератури для всіх статей, доступних на той час у EMBASE та Ovid MEDLINE ®, які відповідали наступним критеріям: оригінальні вклади з назвою продукту „Дюфастон” або „дидрогестерон”, звіти обмежені клінічними даними про людей, виключаючи огляди, повідомлення про справи та редакційні статті будь-якою мовою. Звіти про випадки захворювання визначались як публікації, що описують одного пацієнта. Однак були включені серії випадків, що описують вплив та результати у багатьох пацієнтів. Усі розглянуті статті були дослідами, ініційованими слідчим, та опубліковані в науковій літературі. Оскільки позитивні результати мають більше шансів бути опублікованими, вибір досліджень, що використовуються для метааналізу, може бути упередженим.

Двадцять дві публікації, що містять дані про використання дидрогестерону при загрозі викидня, були отримані з літератури. Їх можна класифікувати наступним чином: 13 контрольованих досліджень, у тому числі: три подвійних сліпих дослідження [10–12], чотири відкритих рандомізованих дослідження [13–16] та шість відкритих нерандомізованих досліджень [17–23]. Звіти Калінки та Секереса-Барто [19] та Калінки та Радвана [20] базуються на одних і тих же популяціях пацієнтів, і тому розглядаються як одне дослідження. Було три неконтрольованих дослідження [24–26] та було п’ять серій випадків [27–31].

Вибір дослідження

Опубліковано в Інтернеті:

Рисунок 1. Діаграма для включення або виключення досліджень.

Підсумовані заходи

Основним показником результату, вибраним для поточного метааналізу, було співвідношення шансів викиднів на пацієнта, рандомізованого.

Кількісний аналіз даних

Результати даних для кожного з досліджень, придатних для метааналізу, були виражені як АБО з 95% довірчими інтервалами (ДІ). Відхилення від дослідження до дослідження оцінювали за допомогою статистики Хі-квадрат (перевірена гіпотеза полягала в тому, що всі дослідження беруться з однієї і тієї ж сукупності - тобто з сукупності з однаковим розміром ефекту). Результати були об'єднані для метааналізу за допомогою моделі Мантеля – Гензеля. Була використана модель фіксованих ефектів, оскільки між результатами випробувань не було статистично значущої неоднорідності. Метааналіз проводився за допомогою програмного забезпечення Mix 2.0 для Office 2007. Не вдалося отримати доступ до оригінальних наборів даних літературних досліджень. Тому додаткових об’єднаних аналізів та метааналізів не проводилось. Однак через широкий проміжок часу між подвійними сліпими дослідженнями, опублікованими в 1967 р., Та трьома відкритими рандомізованими дослідженнями (2005–2009 рр.) Додатковий аналіз слід проводити, використовуючи лише відкриті рандомізовані дослідження.

Неоднорідність ефектів лікування (варіація між дослідженнями) оцінювали за допомогою тесту гетерогенності Кокрана (рівень значущості 10%). Була використана модель фіксованих ефектів, оскільки неоднорідність становила менше 10%. Модель випадкових ефектів DerSimonian & Laird використовувалася б, якби між дослідженнями існувала неоднорідність.

Результати

Всього було виявлено п’ять рандомізованих контрольованих досліджень та одне нерандомізоване дослідження, що оцінювало ефективність дидрогестерону при лікуванні викидня, що перебуває під загрозою. У таблиці I наведені дані про включення кожного з аналізованих випробувань, схему лікування та обсяг вибірки з п’яти досліджень. П’ять рандомізованих досліджень, пов’язаних із викиднем під загрозою, розглянуті в цьому документі, включили загалом 700 вагітних жінок, з яких 660 (94,28%) мали право на аналіз збереження вагітності. У серії [14] Омара та ін., 40 пацієнтів були втрачені для подальшого спостереження, із 194 спочатку набраних. З цих 660 жінок 335 отримували дидрогестерон, тоді як 325 отримували режим зі стандартним доглядом або плацебо, або постільний режим.

Опубліковано в Інтернеті:

Таблиця I. Деталі включених досліджень.

Порівняння випробувань

У таблиці I показані схеми, що використовувались у шести випробуваннях. Були незначні відмінності в режимі. Доза дидрогестерону варіювала між випробуваннями. Стандартна доза становила 10 мг/д. Ehrenskjöld та ін. [11], використовував навантажувальну дозу 40 мг, через 12 год вводили 20 мг тричі. поки симптоми не зменшуються, тоді стандартна доза становить 10 мг двічі на добу протягом 5 днів і 5 мг двічі на добу протягом ≥7 днів. Ehrenskjöld та ін. [11], поєднав це лікування зі суворим постільним режимом. В інших дослідженнях не згадується постільний режим як спосіб лікування групи дидрогестерону. Подібним чином були незначні відмінності у контрольній групі. Обидва подвійні сліпі дослідження контролювали плацебо. Ehrenskjöld та ін. [11], на додаток до плацебо використовував суворий постільний режим, тоді як Місто [12], використовував лише плацебо. Постільний режим також використовувався в контрольній групі в дослідженні Omar et al. [14] та дослідженні Pandian [15]

Порівняння результатів ефективності

На малюнку 2 показано дерево метааналізу для п’яти досліджень у дослідженні. Введення дидрогестерону асоціювалось із зменшенням шансів на викидень на 47% (OR = 0,47 ДІ = 0,31–0,7), використовуючи модель з фіксованими ефектами. Цей показник був статистично значущим. Кокран Питання тест і Я 2 були проаналізовані та показали однорідність між дослідженнями (стор = 0,6514). Нерандомізоване дослідження Манухіна та співавт. [21] показало OR для викидня 0,05 після дидрогестерону (ДІ = 0,01–0,25) порівняно зі стандартним лікуванням. Включення дослідження Манухіна та співавт. [21] не змінило б результатів (Загальний АБО: 0,35, ДІ = 0,19–0,65). Результати п'яти рандомізованих досліджень показують, що дидрогестерон забезпечує відповідне лікування для лікування викидня, що загрожує викиднем. Жоден з пацієнтів, які брали участь у цих дослідженнях, передчасно не припинив лікування дидрогестероном з інших причин, крім невідповідності або втрати подальшого спостереження. Кожне з п'яти рандомізованих досліджень продемонструвало, що дидрогестерон асоціюється з нижчою тенденцією до викидня, ніж звичайна допомога. Ця тенденція досягла статистичної значущості у двох дослідженнях [14, 15]. У випробуванні Місто [12] цифри були занадто малі, щоб досягти статистичної значущості.

Опубліковано в Інтернеті:

Рисунок 2. Співвідношення загальних коефіцієнтів для рандомізованих досліджень (фіксовані ефекти).

Через широкий інтервал часу між подвійними сліпими дослідженнями (1967 р.) Та відкритими рандомізованими дослідженнями (2005–2009 рр.) Був проведений додатковий аналіз, використовуючи лише відкриті рандомізовані дослідження. Метааналіз показав суттєве зниження частоти абортів на 42% у трьох останніх відкритих рандомізованих дослідженнях (OR = 0,42, CI = 0,25-0,69).

Дані про подальші дії

Опубліковано в Інтернеті:

Таблиця II. Дані довгострокового спостереження.

Обговорення

Результати цього метааналізу 660 пацієнтів показують, що вплив дидрогестерону на ризик викидня у жінок із загрозою викидня виявляється обґрунтованим. Зафіксовано статистично значуще зниження коефіцієнта шансів на викидень після дидрогестерону порівняно із стандартним лікуванням на 0,47 (ДІ = 0,31–0,7). Частота викиднів у 24% у контрольних жінок (78/325) була зменшена до 13% (44/335) після введення дидрогестерону (11% абсолютного зниження частоти викиднів). Результати п’яти випробувань узгоджуються з тим, що обмеження довіри перекриваються (Рисунок 2). Здається, істотних побічних ефектів немає.

Проведено лише один попередній систематичний огляд [32]. У цьому аналізі два випробування дидрогестерону порівнювали з плацебо [13, 15] та два випробування вагінального прогестерону [33, 34]. У жінок, які отримували вагінальний прогестерон, лікування не було статистично ефективним для зменшення викидня порівняно з плацебо (RR = 0,47, 95% ДІ = 0,17-1,30), тоді як пероральний прогестаген був ефективним (RR = 0,54, CI = 0,35-0,84 ). Однак аналіз складався лише з двох досліджень. Тому автори дійшли висновку: «Аналіз був обмежений невеликою кількістю та низькою методологічною якістю прийнятних досліджень, а також невеликою кількістю учасників, які обмежують потужність метааналізу і, отже, висновку». Сучасний метааналіз включає п’ять досліджень з 660 учасниками, що дозволяє зробити більш надійний висновок про ефективність.

Для оцінки безпеки були оцінені всі 22 дослідження. Дані спостереження за 1380 пацієнтами свідчать про те, що побічні ефекти, включаючи вроджені вади, мінімальні. Крім того, нещодавній огляд вроджених дефектів, пов’язаних із застосуванням дидрогестерону під час вагітності [35], прийшов до висновку, що клінічний досвід застосування дидрогестерону не дав жодних доказів причинно-наслідкового зв’язку між застосуванням матері під час вагітності та вродженими вадами розвитку.

Докази, представлені в цьому огляді, походять від досліджень, проведених ще в 1967 році. На той час діагностичних критеріїв було менше, ніж сьогодні, а методологія менш сувора, ніж сьогодні. Є деякі питання щодо методологічної якості деяких досліджень, включених до цього метааналізу, і які були неясними в деяких аспектах, таких як методи рандомізації. Дослідження Ehrenskjöld та ін. [11] та дослідження Місто [12] були подвійними сліпими. Дослідження Омара та ін. [14] стверджувало, що воно було рандомізоване, але не містило деталей методу рандомізації чи існувало якесь приховування розподілу. У дослідженні El-Zibdeh та Yousef [13] пацієнти були рандомізовані відповідно до дня тижня, в який пацієнт подавав. Приховування розподілу не описано. Тому можливий певний ступінь упередженості відбору. Дослідження Пандіана [15] було рандомізоване, але відсутність сліпих піднімає питання про ефект плацебо у лікувальній групі.

Наявність серцебиття плода передбачає продовження вагітності. Після ультразвукового виявлення серцебиття плода, як повідомляється, частота викиднів становить 7% при нормальній вагітності [39]. У п’яти публікаціях досліджено ймовірність викидня після виявлення серцебиття плода [33, 40–43]. Імовірність викидня була 9% (діапазон = 3,4–19,2%). Оскільки в аналізованих роботах не було оцінки серця плода, деякі пацієнти з ембріональною загибеллю могли лікуватися після загибелі плода. Оскільки на початку лікування не було відповідності серцевої діяльності плода, деяким пацієнтам, можливо, проводилось лікування після того, як була забезпечена життєздатність плода. Знову ж таки, рандомізація теоретично повинна була розподілити ці незрозумілі фактори порівну між групами лікування та контролю та скасувати їх ефект. Якщо існує лише 9% ймовірності викидня після виявлення серцебиття плода, а хромосомні аберації становлять приблизно 50% тих вагітностей, які закінчуються викиднем, очікується, що лікування лише збільшить частку живонароджених на 4,5 % Однак спостерігалося 11% абсолютне зниження рівня викидня.

Існує небагато інших клінічно корисних тестів для прогнозування плодових наслідків. Рівень прогестерону в плазмі є проблематичним, оскільки секреція прогестерону пульсуюча. Кров може бути взята на піку пульсу або надирі; вони можуть варіюватися в 10 разів [44]. Низький рівень прогестерону може свідчити про відсутність вагітності через хромосомні аберації тощо, і тому може бути частиною механізму, а не причиною викидня. Хоча шукали інші маркери лютеїнової недостатності, такі як низькі показники hCG [45], низькі рівні інгібіну А [46], постійні або зростаючі рівні CA125 [47, 48], жоден з них не виявився клінічно корисним. Тому діагностика та лікування дидрогестероном є емпіричними.

Оскільки деякі звіти були складені ще в 1967 році, упередженість не могла бути оцінена. Отже, необхідні нові дослідження, які використовують наявні сьогодні критерії.

Висновки

Хоча лікування прогестагенами в цілому та дидрогестероном, зокрема, є дещо емпіричним, результати цього систематичного огляду показали, що дидрогестерон був пов'язаний із зменшенням шансів на викидень на 47% порівняно зі стандартним лікуванням та абсолютним зниженням частоти викиднів. 11%. У багатьох частинах світу ранні рівні УЗД, прогестерону та ХГЧ загалом недоступні. Навіть коли воно доступне, пацієнт вимагає лікування, яке є безризиковим та зменшує ймовірність викидня, що закінчується викиднем. Наведені тут дані свідчать про те, що лікуючий лікар повинен виконувати її побажання.