Порівняльна оцінка ефективності катетерної інтраперитонеальної хіміотерапії, нормотермічної та гіпертермічної хіміоперфузії на щурячій моделі асцитичного раку яєчників

Оригінальні статті

Повна стаття
Цифри та дані
Список літератури
Цитати
Метрики
Передруки та дозволи
PDF

Анотація

Завдання: Вибір оптимального шляху введення для внутрішньочеревної (ІП) хіміотерапії та відповідного хіміотерапевтичного режиму при лікуванні раку яєчників залишається суперечливим. Ми досліджували результати виживання за даними катетерної інтраперитонеальної хіміотерапії (CIPC), нормотермічної та гіпертермічної хіміоперфузії (NIPEC та HIPEC) з цитостатичними препаратами діоксадет та цисплатин у щурів із трансплантованим асцитичним раком яєчників.

Методи: Асцитову рідину, що містить 1 × 10 7 пухлинних клітин, інокулювали самкам щурів Wistar і через 48 годин після отримання щурами діоксадету та цисплатину в максимально переносимих дозах. Діоксадет у дозах 1,5, 30 та 15 мг/кг та цисплатин у дозах 4, 40 та 20 мг/кг маси тіла вводили для CIPC, NIPEC та HIPEC відповідно. Щури в контрольних групах отримували фізіологічний розчин, а CIPC з фізіологічним розчином розглядали як необроблений контроль. Протипухлинна активність препаратів оцінювалася як збільшення середньої тривалості життя (ALE). Аналіз даних базувався, головним чином, на байєсівській статистиці та включав метод Каплана – Мейєра, log-rank тест та оцінку коефіцієнта ризику (HR).

Результати: У порівнянні з необробленим контролем CIPC, NIPEC та HIPEC з діоксадетом значно збільшили ALE на 101316, 61524 та 1,71735 днів, тоді як з цисплатином відповідно на 61013, 122437 та –13523 дні.

Висновки: Діоксадет та цисплатин демонструють подібну ефективність при застосуванні CIPC. Порівняно з CIPC ІМ хіміотерапія хіміоперфузією є більш ефективною для обох препаратів. Діоксадет у HIPEC показав найвищу користь для виживання, тоді як найбільший ефект під час NIPEC досягається з цисплатином.

Вступ

Епітеліальний рак яєчників (ЕОК) посідає п’яте місце серед загальної онкологічної смертності жінок та перше місце серед усіх гінекологічних злоякісних пухлин [1]. Сучасні стандарти для первинного управління ЕОК включають оптимальну дебюлінг та ад'ювантну внутрішньовенну (IV) хіміотерапію препаратами на основі платини та таксанами [2]. Незважаючи на той факт, що значна частина пацієнтів на ранніх стадіях захворювання відреагує на таке лікування, більшість жінок, які страждають на запущену хворобу, рідше отримують від неї користь із більшим рівнем рецидивів та меншими інтервалами прогресування [3] . Рецидиви, що відбулися через шість місяців після останнього циклу хіміотерапії, вважаються потенційно стійкими до препаратів платини і потребують терапії другого ряду, на яку реагуватимуть лише 30% пацієнтів [4]. В результаті приблизно 80% жінок збираються розвинути перитонеальний карциноматоз та ускладнення, пов'язані з асцитом [5].

Характерними рисами розвинених і рецидивуючих ЕОК в більшості випадків є імплантація метастазів в тім'яну та вісцеральну очеревину, купол діафрагми, менший і більший сальник, що підказує, що якщо ми хочемо поліпшити лікування ЕОК, адекватна терапія також повинна відповідати специфіка злоякісних пухлин очеревини [5–7]. Внутрішньоочеревинна (ІП) хіміотерапія обговорювалася як найбільш перспективна стратегія боротьби з сучасними стандартами лікування ЕОК, хоча методики її проведення різняться [4]. Фармакокінетичне обгрунтування хіміотерапії ІП дає можливість підвищеним дозам протипухлинних препаратів діяти локально на уражені тканини, забезпечуючи таким чином меншу системну токсичність порівняно з IV хіміотерапією [8]. Як правило, описано три шляхи хіміотерапії ІР: катетерна ІР-хіміотерапія (CIPC) через IP-катетер або порт, нормотермічна (36,0–37,0 ° C) ІМ-хіміоперфузія (NIPEC) з цистостатичним розчином, що закапується і зливається через систему насосів, та гіпертермічна ІМ-хіміоперфузія (HIPEC) через ту саму систему в нагрітих умовах (38,5–43,0 ° C) [5, 7].

Довгострокові спостереження клінічних випробувань III фази встановили, що 10-річна виживаність для запущених стадій ЕОК може бути досяжною як мінімум для 50% пацієнтів за допомогою ІМ хіміотерапії [4]. Однак відсутність переконливих доказів та суперечливі результати між основними клінічними випробуваннями заважають його подальшому клінічному перекладу [9]. Більше того, прямого порівняння ефективності між трьома шляхами адміністрування ІС не проводилось. Жодного з них навіть не розглядали питання про те, чи не міг би бути скомпрометований результат певного шляху ІВ, вибравши протипухлинний препарат. Наприклад, внутрішньовенний цисплатин обмежений дозою внаслідок нефротоксичності та виявляє нейронну та ототоксичність [10]. Дослідження показали, що введення ІС цисплатину має подібний профіль токсичності завдяки швидкому очищенню його від плазми крові, а також тенденції викликати спайки в очеревині [8, 10]. Хоча цей профіль безпеки не обов'язково змінює результат маршруту HIPEC, його введення через катетер або порт може бути досить небезпечним.

У зв'язку з цим пропонується діоксадет, алкілуючий засіб із класу етиленіміну, як потенційний замінник хіміотерапевтичних режимів на основі цисплатину. Діоксадет затверджений в Росії для системного та внутрішньопорожнинного (внутрішньоплеврального та ІВ) введення при лікуванні різних злоякісних пухлин. Сюди входять асцитичний рак яєчників, місцево поширений та дисемінований рак молочної залози та рак легенів. Препарат також застосовується для ендоваскулярної та ендолімфатичної хіміотерапії пухлинних уражень заочеревинних лімфатичних вузлів у хворих на рак яєчників, шийки матки, матки та злоякісні лімфоми. Клінічне випробування фази II діоксадету продемонструвало яскраво виражену протипухлинну ефективність під час введення IV + ІР з обмеженням дози, але оборотною мієлосупресією у жінок з розвиненою ЕОК [11]. Його здатність проникати в пухлинні тканини при безпосередньому контакті, а також незалежна активність клітинного циклу призводить до відновлення інтересу діоксадету як сполуки для режимів ІП [11–14].

Наші попередні дослідження на щурах з асцитичним раком яєчників продемонстрували, що одноразове введення ІП деяких цитостатиків, включаючи діоксадет, цисплатин, мітоміцин С, мелфалан та паклітаксел, статистично значно збільшило медіану виживання порівняно з їх IV введенням, тоді як найвища середня виживаність була досягнута при діоксадеті та цисплатин [15]. В іншому нашому звіті про безпеку та ефективність цисплатину та діоксадету на тій же моделі гризунів було підтверджено, що їх введення в режимах NIPEC та HIPEC також призвело до кращого виживання порівняно з хіміотерапією IV та ІР. Однак токсичність, пов'язана з цисплатином, була більш серйозною [16]. Метою цього дослідження було безпосереднє порівняння ефективності CIPC, NIPEC та HIPEC з діоксадетом та цисплатином у щурячої моделі асцитичного раку яєчників.