Перехід від Метчнікова: роздуми про терапію мікробіомами при раку

Саман Малекі Варекі

1 відділ експериментальної онкології, відділення онкології, Медичний факультет Шуліха, вул. Річмонд 1151, Лондон, ON N6A 5C1, Канада

2 Дослідницький інститут охорони здоров’я Лоусона, вулиця Гросвенор 268, Лондон, ON N6A 4V2, Канада

3 Канадський центр мікробіомів та пробіотиків людини, 268 Grosvenor Street, London ON N6A 4V2, Канада

Райан М Чані

2 Дослідницький інститут охорони здоров’я Лоусона, вулиця Гросвенор 268, Лондон, ON N6A 4V2, Канада

3 Канадський центр мікробіомів та пробіотиків людини, 268 Grosvenor Street, London ON N6A 4V2, Канада

4 відділення урології, відділення хірургії, медичний факультет Шуліха, 268 Grosvenor Street, Лондон, ON N6A 4V2, Канада

5 Департамент мікробіології та імунології, Університет Західного Онтаріо, вул. Річмонд 1151, Лондон, ON N6A 5C1, Канада

Каміла Абдур-Рашид

2 Дослідницький інститут охорони здоров’я Лоусона, вулиця Гросвенор 268, Лондон, ON N6A 4V2, Канада

3 Канадський центр мікробіомів та пробіотиків людини, 268 Grosvenor Street, London ON N6A 4V2, Канада

4 відділення урології, відділення хірургії, медичний факультет Шуліха, 268 Grosvenor Street, Лондон, ON N6A 4V2, Канада

Ліам Бреннан

2 Дослідницький інститут охорони здоров’я Лоусона, вулиця Гросвенор 268, Лондон, ON N6A 4V2, Канада

3 Канадський центр мікробіомів та пробіотиків людини, 268 Grosvenor Street, London ON N6A 4V2, Канада

4 відділення урології, відділення хірургії, медичний факультет Шуліха, 268 Grosvenor Street, Лондон, ON N6A 4V2, Канада

Джеремі П. Бертон

2 Дослідницький інститут охорони здоров’я Лоусона, вулиця Гросвенор 268, Лондон, ON N6A 4V2, Канада

3 Канадський центр мікробіомів та пробіотиків людини, 268 Grosvenor Street, London ON N6A 4V2, Канада

4 відділення урології, відділення хірургії, медичний факультет Шуліха, 268 Grosvenor Street, Лондон, ON N6A 4V2, Канада

Анотація

Вступ

Мікробіом людини є складною екосистемою, яка співіснувала зі своїм господарем, хоча наше розуміння його ширшої функціональної ролі обмежене. Ми лише починаємо розуміти, що метаболічний розпад харчових та поглинених речовин мікробіотою може мати великий вплив на біологічні системи. Метаболізм ксенобіотиків, ймовірно, стане головним напрямком майбутніх досліджень мікробіомів, оскільки це змінить спосіб доставки фармацевтичних препаратів. Це не оригінальне поняття. Повторно переглядаються роздуми про роботу Метчникова, що вивчає «людську флору», пробіотики та його одержимість старінням. Був проміжок часу між нашим розумінням інфекційної хвороби та відкриттям перших антибіотиків, коли рівноважно розглядався баланс між мікробами та нами самими [1]. Мечников постулював, що саме гниття товстої кишки бактеріями, що продукують токсин, бере участь у її канцерогенезі [2]. Зараз ми вітаємо Метчнікова як батька терапії мікробіомами, але самі бактерії - це лише половина історії.

У багатьох дослідженнях мікробіому кишечника спостерігається зниження бактеріального різноманіття з віком або захворюванням [7]. Це також було підтверджено на моделях тварин [8]. Нещодавно наша лабораторія завершила спільне дослідження в Китаї [9], де мікробіоти кишечника досліджували когорту поперечного перерізу понад 1000 дуже «здорових» китайців від 3 років до століття старше 100 років. Одним з найцікавіших результатів було виявлення того, що склад мікробіоти столітців був подібним до складу людей на десятки років молодше, 30–50 років, на відміну від інших досліджень. Це викликає звичні запитання. Чи відображає мікробіом лише фізичний стан свого господаря? Або це зіграло захисну роль у збереженні окремої хвороби вільною? Оновлене захоплення мікробіомом, безумовно, буде певним часом стимулювати дослідження, що вивчають його діагностичні (прогностичні та прогнозні) та лікувальні можливості.

Розуміння метаболізму ліків

Існує два важливі фактори, які слід зрозуміти щодо метаболізму ліків бактеріями. По-перше, багато фармацевтичні агенти погано розчиняються, а по-друге, мікроби можуть використовувати різноманітне джерело поживних речовин. Завдяки простоті прийому, пероральний прийом є найпоширенішим та переважно використовуваним способом доставки фармацевтичних препаратів, оскільки він пов’язаний, зокрема, з високим рівнем відповідності пацієнтам, економічною ефективністю та низьким рівнем стерильності [10]. Помірна біодоступність є основною перешкодою для пероральних режимів дозування ліків. Це багато в чому пояснюється поганою розчинністю та низькою проникністю кишечника [10]. Тому ліки з поганою розчинністю часто вимагають високих доз для досягнення терапевтичних концентрацій у сироватці крові. За оцінками, понад 40% нових хімічних речовин, розроблених у фармацевтичній промисловості, практично не розчиняються у воді [10].

Мікроби існують у найнеприємніших середовищах на цій планеті і використовують для виживання найрізноманітніші субстрати як джерела вуглецю та азоту. Мікроби, що існують у нас, мають величезну здатність метаболічного потенціалу. Це оцінюється за допомогою метаболічних шляхів, закодованих у геномах бактерій, що знаходяться в кишечнику, який, як вважають, перевищує 100-кратну функціональну здатність наших власних можливостей [11]. Не дивно, що коли бактерії стикаються з новим субстратом, який зазвичай не знаходиться в шлунково-кишковому тракті, багато хто може легко адаптуватися до його використання. Здатність бактерії адаптуватися забезпечує конкурентну перевагу в ніші, багатій конкурентами та обмеженою для субстратів. Незважаючи на те, що між особинами існує набір мікробів, кожен певним чином містить унікальний мікробіом. Саме ця різноманітність вимагатиме управління щодо персоналізованих підходів до медицини, щоб забезпечити відповідну реакцію з фармацевтичним агентом. Потрібно буде знати, які мікроорганізми присутні не лише як показник ймовірної активності ксенобіотиків, але й щодо токсичності слизової оболонки шлунково-кишкового тракту.

Мікроби та ліки

Хоча дослідження мікробіомів в основному орієнтовані на кишечник, хіміотерапевтичні засоби можуть впливати і на бактерії в інших місцях. Зразки молока, зібрані у жінки, що годує, яка проходить хіміотерапію з приводу лімфоми Ходжкіна, різко змінилися у складі мікробів, відхиляючись від того, що вважається здоровим мікробіологічним профілем [28], що є тривожним фактором для мікроорганізмів, що знаходяться безпосередньо при раку молочної залози [29, 30]. Підтримка пацієнтів у формі про- або пребіотичних добавок, ймовірно, матиме значну користь у зменшенні побічних ефектів за рахунок пом'якшення мікробних факторів.

Поліпшення реакції на інгібітори імунної контрольної точки шляхом модифікації мікробіома пацієнта

В окремому дослідженні, проведеному Гопалакришнаном та співавт. [33], було виявлено, що у хворих на метастатичну меланому, які реагували на терапію анти-PD-1, мікробіом кишечника відрізнявся порівняно з пацієнтами, які не отримували користі від терапії. Різноманітність є загальновизнаним фактором здорового мікробіома [9]. Це може бути втрачено у хворих на меланому, які не реагують на імунотерапію [33]. Отже, встановлення різноманітного мікробіома кишечника у хворих на меланому за допомогою ФМТ від здорового донора з різноманітним профілем мікробіомів може покращити реакцію пацієнта на імуномодулюючі методи лікування, такі як терапія анти-PD-1.

Лікарські засоби для мікробіомів, окрім квашеного молока

Якщо можна припустити, що мікробіом відіграє важливу роль у здоров’ї пацієнта під час шляху раку від профілактики до лікування, тоді потрібно визначити, який із тисяч штамів бактерій необхідний для найкращого результату. Можливо, для найкращого результату пацієнта потрібен персоніфікований консорціум бактерій, унікальний для конкретної людини та стану її захворювання. Більше того, мікробіом здорових людей не схожий на мікробіом пацієнтів, що призводить до запитання: Як пацієнти потенційно реагуватимуть на ліки, якщо до реакції є мікробіомний компонент? Важливо, що ті, хто має інші супутні захворювання, як правило, отримують безліч ліків, які можуть якимось чином сформувати мікробіом та його чисту фізіологічну реакцію.

Щоб змінити мікробіом, можна додати мікроорганізми (пробіотики та ФМТ), змінити поведінку існуючих мікробів (наприклад, зростання олігосахаридами та мікроРНК), змінити склад (пребіотики) або виснажити тих, хто не потрібний (антимікробні засоби) ). На сьогоднішній день репертуар для цього є як сирий, так і обмежений [36]. Однак настане час, коли ці підходи можуть бути більш цілеспрямованими, наприклад, можна буде збільшити ріст вибраної групи організмів шляхом введення високоспецифічного олігосахаридного пребіотика, який можуть використовувати лише певні мікроби, або з дуже вузьким спектром протимікробні засоби.

ФМТ широко розглядаються в інших місцях, але вони дають можливість передати більш значну частину екосистеми, синергетично залежну одна від одної, хоча дослідження показують, що вона може бути просто її компонентом і може призвести до довгострокових змін у мікробний склад господаря [6]. Такі трансплантації можуть бути корисними для отримання мікроорганізмів з потенційними метаболічними шляхами або, як обговорювалося раніше, для поліпшення реакції пацієнта на імунотерапію проти раку.

Забуті антибіотики

Є також інші інструменти, що розвиваються, які можуть дозволити більш тонко модифіковану модифікацію мікробіома. Існує ряд думок, що люди обирають і контролюють власний мікробіом за допомогою специфічних рецепторів та білків, таких як антимікробні білки, що походять від людини. Нові висновки також показують, що може існувати можливість модифікувати експресію бактеріального гена мікроРНК людини, що, як показано, змінює поведінку бактерій [40, 41]. Є також нещодавня робота, яка демонструє, що метаболічні ніші мікробіоти можуть бути використані для полегшення прищеплення штаму [42]. Вони мають великий потенціал для використання в якості терапевтичних засобів для мікробіомів, оскільки можуть забезпечити потенціал для цілеспрямованих втручань.

Корисна функціональна їжа

Епідеміологічні дослідження великої кількості людей показали величезне значення дієти при раку [4]. Вчені починають розуміти, що кожна речовина, яка потрапляє в організм, будь то наркотик чи їжа, може відігравати певну роль у здоров’ї. Їжа з біологічними функціями, що перевищують харчування, є величезною і не є предметом цього огляду. Однак варто швидко згадати, оскільки їх біологічна еволюція, яка спеціально модулює бактерії, є пребіотиками олігосахаридів. У природі їх існують сотні, які можуть сприяти або інгібувати бактеріальні типи як широким, так і специфічним чином. У нашій потребі вибірково модифікувати мікробіоми за допомогою медикаментозного лікування, цей клас цукрів пропонує потенційний механізм. Хоча це природні цукри в продуктах (цикорій, цибуля та молоко), дієта людини, очевидно, відіграє важливу роль щодо їх споживання, хоча більшість дорослих споживає їх спеціально з будь-яким справжнім розумінням їх чистого біологічного внески. Ці поживні речовини важливі для модуляції бактерій на ожиріння та інші фактори ризику, пов’язані з раком [43].

Грудне молоко потенційно є скарбницею корисних молекул, оскільки воно містить сотні олігосахаридів, а також антимікробні пептиди та антитіла, які вибірково просувають певні типи мікробів у немовляти (наприклад, вибрані біфідобактерії). Вони еволюціонували спеціально для цієї мети, оскільки багато людей не засвоюються людиною [44]. Незважаючи на те, що дорослим неможливо вживати компоненти жіночого молока, існують чисті похідні цих продуктів, які синтезуються за допомогою інженерних засобів та потрапляють на споживчий ринок. Ці продукти нагадують природну форму, що дає вченим можливість перевірити їх потенціал, що модифікує мікробіом, а також інші терапевтичні ефекти [45]. Враховуючи спектр олігосахаридів, які існують лише в людському та інших джерелах молока, не кажучи вже про рослинне походження, існує великий потенціал для маніпулювання мікробіомом, як тільки буде виявлено краще розуміння специфічного функціонального потенціалу кожного олігосахариду.

Висновок

Ця ніша буде основною сферою інтенсивності досліджень у майбутньому, але галузь все ще страждає від «синдрому кислого молока», завдяки чому значна кількість клініцистів та науковців знижує роль мікробіому у здоров’ї та захворюваннях. Однак, хоча геном серед людей майже ідентичний, найбільше нас розділяє склад мікробіома всередині нас. Кожен унікальний для нас як особистостей. З огляду на це, мікробіом кишечника має потенціал суттєво впливати на реакції на наркотики серед людей, і необхідне краще розуміння того, як маніпулювати цим „органом”, щоб досягти бажаної терапевтичної відповіді. Ймовірно, що в майбутньому мікробіоми пацієнтів можуть бути охарактеризовані для того, щоб визначити, чи буде препарат ефективним чи ні до початку лікування. Вивчення та розуміння мікробіому кишечника може призвести до розвитку кращих терапевтичних засобів, про які багато років тому говорили такі великі мислителі, як Метчніков.

Конфлікт інтересів

Автори не мають конфлікту інтересів для повідомлення.

Фінансування

Автори не отримали жодного фінансування для цієї роботи.