Нові форми препарату від раку «червоний диявол» можуть пощадити серця

Джоселін Кайзер, 1 липня 2020 р., 13:20

Чи можна червоного диявола захистити? Доксорубіцин, старий хіміотерапевтичний препарат, який несе цей незвичайний прозвище завдяки своєму характерному відтінку та страшній токсичності, залишається ключовим методом лікування багатьох онкологічних хворих. Але нове дослідження повідомляє, що препарат можна доопрацювати, щоб зменшити найбільш покаральний побічний ефект, пошкодження серця, не притупляючи його здатність стримувати пухлини.

Робота академічної групи в Нідерландах перешкоджає загальноприйнятим думкам про доксорубіцин та супутні наркотики, припускаючи, що їм не потрібно безпосередньо пошкоджувати ДНК, щоб знищити ракові клітини. "Ця ідея багато років лунала в літературі, але [дотепер] вона не була доведена експериментально", - говорить Шериф Ель-Хамісі, який вивчає відновлення ДНК в Університеті Шеффілда. "Це чудове дослідження".

Зараз команда планує протестувати дві потенційно безпечніші версії класу наркотиків доксорубіцину у людей. Але вчені виявили невеликий корпоративний інтерес, і Ель-Хамісі скептично ставиться до їх плану самостійно розробляти ліки.

Доксорубуцин належить до класу сполук, відомих як антрацикліни, які спочатку отримували з бактерій Streptomyces. Вони мають антибіотичні властивості, але також виявились однією з найпотужніших хіміотерапій, коли-небудь знайдених; антрацикліни використовуються для лікування 1 мільйона онкологічних хворих щороку, особливо хворих на лейкемію та рак молочної залози.

Але оскільки антрацикліни можуть спричинити пошкодження серця, лікарі часто уникають давати їх пацієнтам похилого віку. Багато онкологічних захворювань у дитячому віці лікуються високими дозами препаратів, але серцеві проблеми іноді переслідують тих, хто пережив пізніше, разом із ризиком нових пухлин, що лікарі пояснюють пошкодженням ДНК від наркотиків.

Дослідники намагалися зменшити серцеві ризики, наприклад, упаковуючи ліки в жир, щоб вони мали можливість жити на пухлинах з обмеженим успіхом. Але хімік Жак Неф'єс та його команда з Лейденського університету та його співробітники спробували інший підхід, заснований на дивовижній знахідці про те, як наркотики борються з раком, про яку вони та окрема американська група повідомляли в 2013 році., такі як пухлина, блокуючи фермент, необхідний їм для розплутування та відновлення ДНК, коли вони реплікуються. Але дослідники виявили, що доксорубіцин також вбиває ракові клітини, витісняючи гістони, сферичні білки, які ДНК звивається, як котушка, утворюючи структуру, відому як хроматин. Це пошкодження хроматину, очевидно, заважає транскрипції генів у білки та іншим клітинним процесам, говорить Неефджес.

У новій роботі команда Лейдена протестувала два варіанти антрацикліну, які видаляють гістони, не порушуючи ДНК: затверджений протираковий препарат, який називається акларубіцин, і допрацьована версія доксорубіцину, яку вони називають діМе-Доксо. Сполуки працювали так само, як і оригінальний препарат, якщо не краще, знищуючи культивовані ракові клітини і майже настільки ж ефективно сповільнювали ріст пухлини у мишей. Проте миші, схильні до розвитку пухлин, які дозували акларубіцином, не виявляли ознак пошкодження серця, що припускає, що люди, які отримували ліки, могли б позбавити цих ефектів. У цих мишей також було набагато менше шансів на розвиток пухлин пізніше, команда Лейдена повідомила в Інтернеті 17 червня у збірнику матеріалів Національної академії наук .

"Я дуже рада їхнім висновкам", - каже Катерина Гурова з Комплексного онкологічного центру Розуелл Парк у Баффало, штат Нью-Йорк, яка розробляє протираковий препарат, який також діє, пошкоджуючи хроматин. "Ми дізнаємось більше про те, як зробити ці широко використовувані препарати менш токсичними".

Колись акларубіцин застосовувався в Європі при лейкемії, але був виведений з ринку в 1990-х роках через проблеми виробництва. Вчені Національного інституту раку США придумали diMe-Doxo у 1980-х роках, але не розвивали його далі. Зараз жоден з препаратів не має патентного захисту, а це означає, що компанії не зацікавлені, говорить Неефджес. Тож його команда зібрала гроші з державних та приватних джерел для виробництва диМе-Доксо та акларубіцину за стандартами якості, необхідними для пацієнтів, щоб вони могли проводити клінічні випробування як академічну діяльність.

За його словами, обидва препарати заслуговують на вивчення - акларубіцин, здається, найкраще працює при раку крові, тоді як диМе-Доксо виявляється більш ефективним при солідних пухлинах. Група отримала великий грант від Нідерландського онкологічного товариства на початок клінічного випробування акларубіцину в наступному році у хворих на рецидивний лейкоз. "Ми робимо те, що зазвичай робить фармація", - говорить Неефджес.

Це буде "складно", говорить Ель-Хамісі. Лікарські компанії є експертами на таких етапах, як вивчення способу метаболізму сполуки та демонстрація безпеки, необхідних для отримання схвалення ліків, зазначає він. Без корпоративного партнера, він побоюється, дослідження "може бути ще одним документом, який є гарною ідеєю, але насправді не перекладається".