Ентеральне харчування збільшує рівень інтерстиціальної глюкози у мозку у хворих із субарахноїдальним крововиливом низької якості

Інформація про статтю

Раймунд Хельбок, кафедра неврології, Медичний університет Інсбрука, Anichstrasse 35, 6020 Інсбрук, Австрія. Електронна адреса: [електронна пошта захищена]

Анотація

У нещодавно опублікованому консенсусному документі щодо CMD експерти пропонують втручатися у разі нейроглюкопенії (патологічно низького рівня CMD-глюкози), враховуючи вихідні концентрації глюкози в сироватці крові та окислювально-відновний стан, що відображається відношенням лактату до пірувату (LPR). 1 Ці фактори потрібно враховувати через несприятливий вплив гіперглікемії на результат та відсутність кореляції між системним рівнем та рівнем глюкози CMD, що повідомляється у пацієнтів із черепно-мозковою травмою (ЧМТ) із підвищеним LPR. 12,13 Крім того, залишається незрозумілим, чи є такі втручання однаково ефективними в перилезіональній та нормально виглядаючій тканині мозку.

Окрім втручань, спрямованих на зниження мозкового обміну і, отже, підвищення рівня CMD-глюкози, підвищення системного рівня глюкози може призвести до вищих концентрацій глюкози в мозку. Кандидати на таке втручання включають модифікацію лікування інсуліном, внутрішньовенні інфузії глюкози 1 або покращення ентерального годування. 14 Жодне з цих втручань не вивчалося систематично, і їхній вплив на результат незрозумілий.

Ентеральне харчування (EN) є найкращим способом харчування пацієнтів реанімації. 15,16 У дослідженні мікродіалізу перший болюс ЕН був пов'язаний із значним підвищенням рівня сироватки та CMD-глюкози у пацієнтів із САГ. 17 Ця зв'язок не була виявлена в іншому дослідженні (включаючи 50 хворих на САХ) з використанням протоколу інсуліну для контролю системного рівня глюкози. 18 Залишається незрозумілим, чи EN є ефективним втручанням для підвищення рівня CMD-глюкози у клінічній рутині. Нещодавно ми повідомляли про вплив EN на рівень CMD-глюкози у двох пацієнтів з вірусним енцефалітом, що розвиваються епізодами нейроглюкопенії. 14 У поточному дослідженні ми досліджували вплив ЕН на метаболізм мозку у когорті хворих на САХ низької якості.

Матеріали і методи

Відбір пацієнтів та етичне схвалення

Дані 26 послідовних пацієнтів з низьким рівнем САХ, які потрапили до неврологічного реанімаційного відділення в Медичному університеті Інсбрука, Австрія, між 2010 та 2012 рр. Вимагали мультимодального нейромоніторингу. Проведення цього дослідження було схвалено комітетом з етики Медичного університету Інсбрука (AN3898 285/4.8, AM4091-292/4.6, UN3898 285/4.8), дотримано всіх положень Гельсінської декларації та отримано поінформовану згоду від усіх пацієнтів згідно австрійського законодавства. Критеріями включення були (a) спонтанна САХ, (b) вік ≥ 18 років та (c) одночасно доступні дані мікродіалізу та харчування.

Класифікація та догляд за хворими

Ступінь тяжкості захворювання оцінювали за шкалою Ханта та Гесса та оцінкою гострої фізіології та хронічного здоров’я II (APACHE II). 19,20 Комп’ютерна томографія (КТ) проводилась під час прийому, після відновлення аневризми та при клінічній необхідності. КТ-оцінки були оцінені незалежним нейро-рентгенологом, засліпленими клінічними даними, з використанням модифікованого балу Фішера, підсумкового балу SAH та сумарного балу внутрішньошлуночкових крововиливів (IVH), 21,22, і оцінено на наявність глобальний набряк мозку (GCE). 23 Розташування зонда для мікродіалізу було визначено як «перилезіальне», якщо золотий кінчик зонда знаходився в межах 1 см до фокальної КТ-гіподенситності (набряк/інфаркт) або гіпергустоти (гематома), або як «нормальна тканина».

Клінічна допомога пацієнтам із САХ відповідає чинним рекомендаціям. 24,25 Розривні аневризми були забезпечені відсіканням або намотуванням. Внутрішньовенні рідини, вазопресори (норадреналін, фенілефрин) та добутамін використовувались для стабілізації гемодинаміки та досягнення CPP> 70 мм рт.ст. 2 Усі пацієнти були у коматозному стані та отримували безперервне внутрішньовенне введення мідазоламу та суфентанілу (альтернативно s-кетаміну) для полегшення механічної вентиляції легенів. За пацієнтами проводили транскраніальну кольорову дуплексну сонографію та отримували профілактичний внутрішньовенний німодипін. Затримка ішемії головного мозку (ІЦМ) визначалася як нове вогнищеве неврологічне порушення, зменшення щонайменше на два пункти за шкалою Коми Глазго, або новий інфаркт на КТ або МРТ, не пов'язаний з іншими причинами, особливо не пов'язаними з лікуванням аневризми . 26 Функціональний результат оцінювали через 3 місяці після кровотечі за допомогою модифікованої шкали Ранкіна (mRS).

Збір даних та нейромоніторинг

Характеристики пацієнтів, ускладнення та результати були проспективно записані в нашій інституційній базі даних SAH. Всі безперервно вимірювані параметри зберігались на середньому 3-хвилинній інтервалі в нашій системі управління даними пацієнтів (Centricity ™ Critical Care 7.0 SP2; GE Healthcare Information Technologies, Дорнштадт, Німеччина) та агрегувались за час відбору зразків мікродіалізу. Рівень глюкози в артеріальній крові вимірювали приблизно кожні 2 години за допомогою аналізатора газів крові ABL 800 FLEX (Drott Medizintechnik GmbH, Wiener Neudorf, Австрія).

На основі клінічних та візуалізаційних критеріїв пацієнти проходили моніторинг мозкового метаболізму та внутрішньочерепного тиску (ВЧТ). Для вимірювання ВЧД був вставлений паренхіматозний зонд (NEUROVENT-P-TEMP; Raumedic®, Helmbrechts, Німеччина) або через фронтальний отвір за допомогою затвору з потрійним просвітом, або разом з CMD-зондом (71 High Cut- Катетер для мікродіалізу головного мозку (M Dialysis AB, Стокгольм, Швеція), тунельований та поміщений у білу речовину. Ізотонічну перфузійну рідину (Perfusion Fluid CNS; M Dialysis AB, Стокгольм, Швеція) прокачували через систему мікродіалізу зі швидкістю потоку 0,3 мкл/хв. Погодинні зразки аналізували за допомогою концентрацій CMA 600 та Iscus flex (M Dialysis AB, Стокгольм, Швеція) на концентрацію CMD-глюкози, CMD-пірувату, CMD-лактату та CMD-глутамату. Після введення зонда та початку відбору проб пройшло щонайменше 1 год.

Гіперглікемія визначалася як сироваткова глюкоза> 200 мг/дл (11,1 ммоль/л), метаболічний дистрес як LPR> 40, дисфункція мітохондрій як LPR> 30 з піруватом> 70 мкмоль/л, ішемія як LPR> 30 з піруватом 2,12, 27,28

Харчування та інсуліновий протокол

Наш протокол харчування походить від чинних європейських рекомендацій. 15 Призначається рання ЕН (протягом 24 годин після відновлення аневризми) через носогастральний зонд. Стандарт EN (1 ккал/мл) починається зі швидкості потоку 20-25 мл/год і поступово збільшується до заданих 20-25 кілокалорій на кілограм ваги на добу (ккал/кг/день). Швидкість потоку адаптована до шлунково-кишкової толерантності і не збільшується, якщо залишковий об'єм шлунку, виміряний кожні 6 годин, перевищує 250 мл. Якщо до 4-го дня не вдається досягти 80% підрахованих калорій, розглядається питання додаткового парентерального харчування (ПН; емульсія глюкози, амінокислот та ліпідів, що використовується в одному комплексі).

Наш інсуліновий протокол спрямований на підтримку рівня глюкози в сироватці від 110 до 150 мг/дл (6,1–8,3 ммоль/л). Коли виявляються низькі значення CMD-глюкози, починається більш ліберальний режим глюкози, що дозволяє рівень глюкози в сироватці до 180 мг/дл (10 ммоль/л). 14

Втручання

Втручання визначали як початок ЕН після періоду більше 4 год без харчування. Час спостереження включав 2 години до запуску EN і продовжувався до 6 годин після запуску EN (стандартний час введення 500 ккал, тобто одна упаковка одиниці 500 мл нашого стандартного EN-продукту на той час (Isosource® Standard Neutral Smartflex®, Nestlé Австрія, Відень) у нашому підрозділі). Середні значення за 2 год до EN були визначені як вихідні. Втручання виключалися, якщо (a) не було базового рівня (b) не було доступно лише базове значення, (c) було додано додатковий PN, або (d) не було досягнуто цілі EN 80% від розрахункових калорій.

Статистичний аналіз

Безперервні змінні оцінювали за нормальністю і повідомляли як середнє значення ± стандартна помилка середнього значення (SEM) або медіани та інтерквартильного діапазону (IQR). Категоричні змінні повідомляються як кількість і пропорції у кожній групі. Для оцінки впливу вихідних рівнів глюкози були побудовані групи з використанням медіани. Щоб кількісно визначити збільшення рівня сироватки та CMD-глюкози, дельта була розрахована шляхом віднімання базового значення від найвищої концентрації під час втручання. Найвищу концентрацію було обрано, оскільки при дослідницькому аналізі спостерігалося значне підвищення рівня глюкози в сироватці крові та мозку через 3 год, а пікові концентрації через 5 год. Таким чином, використання середнього значення всього часу втручання явно занизило б вплив EN на рівень церебральної глюкози. Для дослідження зв'язку між зміною сироватки та CMD-глюкози дельта-сироваткову глюкозу розділили на квартилі.

Таблиця 1. Базові характеристики, оцінка, госпітальні ускладнення та клінічні результати.

Втручання, сироваткова глюкоза, інсулін

Рисунок 1. Часовий профіль середніх значень сироватки (а) та рівнів глюкози в мозку (b – f) протягом 6 год періоду спостереження після початку ентерального харчування (EN); часовий момент 0 відображає відповідні базові концентрації (середнє значення за 2 год, що передує початку EN). Смужки помилок представляють стандартну похибку середнього значення, зірочки вказують на те, що всі значення нижче (тобто обидві криві) суттєво (р-значення менше 0,05) збільшені порівняно з базовим рівнем. Значимість оцінювали за допомогою узагальнених оцінювальних рівнянь, і всі аналізи коригували на тиск мозкової перфузії, температуру тіла, дозу інсуліну та розташування зонда для мікродіалізу (крім (f)). LPR: співвідношення лактат-піруват.

Метаболізм мозку

Таблиця 2. Порівняння втручань, пов’язаних із середнім або меншим збільшенням рівня (0,5 ммоль/л) рівня глюкози в мозку.

Рисунок 2. Медіана підвищення рівня глюкози в мозку залежно від квартилів дельти збільшення рівня глюкози в сироватці крові. Дельта була розрахована шляхом віднімання базового значення від найвищого значення під час втручання. Смужки помилок представляють інтерквартильний діапазон. Порівняння між групами проводили з використанням узагальнених рівнянь оцінки. Всі аналізи були скориговані на церебральний перфузійний тиск, температуру тіла, дозу інсуліну та розташування зонда для мікродіалізу.

Рисунок 3. Зв'язок між дельтою сироваткової глюкози (х-осі) та дельта рівня глюкози в мозку (р-вісь). Rho (r) Спірмена було використано як коефіцієнт кореляції. Значимість асоціації оцінювали в узагальненому оцінному рівнянні для врахування повторних вимірювань у досліджуваних та коригували на церебральний перфузійний тиск, температуру тіла, дозу інсуліну та розташування зонда для мікродіалізу.

Обговорення

Наші результати вказують на те, що ЕН асоціюється зі значним підвищенням рівня CMD-глюкози, незалежно від вихідного метаболічного профілю мозку та введення інсуліну. Незважаючи на те, що абсолютні значення були нижчими, а величина приросту була меншою в перилезіональній системі порівняно з нормальною тканиною головного мозку, ми спостерігали значні зміни рівня CMD-глюкози в обох групах. Наше дослідження також припускає, що ступінь підвищення рівня глюкози в сироватці крові, а не абсолютні значення, є найважливішим механізмом, за допомогою якого ЕН призводить до підвищення рівня CMD-глюкози.

Раніше повідомлялося про підвищення рівня глюкози в мозку після ЕН у пацієнтів із САХ. 17 Однак цих пацієнтів не лікували інсуліном, і аналізували лише перший болюс ЕН, що врешті-решт обмежило клінічну придатність цього втручання. У поточному дослідженні ми проаналізували неодноразові втручання з внутрішньовенним введенням інсуліну та без нього між 3–22 днями і все ще спостерігали збільшення рівня CMD-глюкози. Це свідчить про те, що ЕН є ефективним способом підвищення доступності глюкози в мозку протягом гострої та підгострої фази САГ. В іншому дослідженні не було виявлено зв'язку між EN та CMD-глюкозою. 18 Введена EN-ккал була нижчою (0,442 ккал/кг/год), ніж у наших пацієнтів (1,15 ккал/кг/год), а рівень глюкози в сироватці тримався в дещо нижчому діапазоні, 99–140 мг/дл (5,5–7,77 ммоль)/л). Автори також своєчасно узгоджували введений EN з рівнем CMD-глюкози, тоді як ми спостерігали значне збільшення CMD-глюкози не раніше 3 год після початку втручання.

Ми виявили, що вплив EN на CMD-глюкозу сильно пов'язаний з дельтаю (збільшенням) рівня глюкози в сироватці крові. Транспорт глюкози через гематоенцефалічний бар’єр (ВГБ) здійснюється за допомогою полегшеної дифузії, 29 залежно від градієнта концентрації. Наші дані вказують, що цей механізм не обмежується певними вихідними рівнями глюкози в сироватці крові. Отже, лібералізація системного режиму глюкози (тимчасово дозволяючи більш високі значення) під час ЕН може сприяти більш вираженому збільшенню рівня CMD-глюкози, пов’язаного з харчуванням. Слід уникати гіперглікемії> 200 мг/дл (11,1 ммоль/л), яка спостерігалася частіше, коли дельта-сироваткова глюкоза становила> 46 мг/дл (2,55 ммоль/л), оскільки це пов'язано з поганим результатом. 12 Збільшення рівня глюкози в сироватці крові на 31–46 мг/дл (1,72–2,55 ммоль/л) може бути розумним компромісом між вираженим підвищенням рівня глюкози в мозку та низьким рівнем гіперглікемії (2%).

Роль інсуліну щодо рівня глюкози в мозку суперечливо обговорюється. Хоча старіші дослідження описують підвищену проникність глюкози ВВВ, вторинну для інфузії інсуліну, і збільшення чистого поглинання глюкози, якщо рівень цукру в крові одночасно зростає, 29 досліджень CMD показали, що інсулін може знижувати рівень глюкози в мозку, незалежно від глюкози в сироватці крові. 7,18 Наші результати вказують на те, що введення інсуліну під час ЕН не перешкоджає збільшенню CMD-глюкози, поки рівень глюкози в сироватці зростає.

LPR представляє клітинний окисно-відновний стан мозку. Підвищений рівень LPR називається метаболічним дистрессом і може бути інтерпретований як маркер ішемії або дисфункції мітохондрій. 1,28,30 У пацієнтів з ЧМТ було показано, що транспорт глюкози до головного мозку може бути порушений при підвищенні ЛПР у мозку. 13 Це призвело до дискусії, чи потрібно навіть робити спроби втручання, спрямованого на більш високий рівень CMD-глюкози, якщо метаболічний профіль мозку вказує на метаболічний дистрес. 1 Ні вихідний рівень LPR> 40, ні метаболічний характер дисфункції мітохондрій не обмежували збільшення CMD-глюкози в нашому дослідженні. Ця розбіжність може бути обумовлена різними патофізіологічними механізмами всмоктування глюкози між пацієнтами із САГ та ЧМТ, оскільки були описані різні показники міцності асоціацій між системною та церебральною глюкозою, 6,31,32 або через часові рамки аналізу: середній час до спостереження в цьому попередньому дослідженні пройшло 88 год після травми, що є приблизно найранішим можливим часом, щоб наші втручання були прийнятними.

Важливість розташування зонда для інтерпретації значень CMD найкраще описана у пацієнтів з ЧМТ. 33 У пацієнтів із САХ нові ураження головного мозку, виявлені за допомогою КТ, пов’язані зі зменшенням місцевого мозкового кровотоку. 34 Тому ці райони можуть бути менш сприйнятливими до системних втручань. У хворих на ЧМТ епізоди глибокої гіперглікемії> 270 мг/дл (15 ммоль/л), але не «помірної» гіперглікемії 216–270 мг/дл (12–15 ммоль/л) були пов’язані зі значним збільшенням CMD- глюкоза при фокальних ураженнях мозку. 32 Наші результати вказують на те, що, хоча абсолютні рівні глюкози були нижчими в перилезійній тканині мозку, CMD-глюкоза значно зростає після ЕН, навіть близько до вогнищевих уражень у пацієнтів з САГ.

Нейроглюкопенія асоціюється з несприятливим результатом у пацієнтів із САГ. 2,3 Ми спостерігали значне підвищення рівня CMD-глюкози під час втручань із початковим рівнем нижче 0,7 ммоль/л (а також нижче 1 ммоль/л, дані не наведені). Більше того, через 3 години середні значення CMD-глюкози залишалися вище цього критичного порогу. Тому ЕН може розглядатися як втручання у майбутні дослідження, спрямовані на підвищення патологічно низьких рівнів церебральної глюкози.

Висновок

EN пов'язаний із підвищенням рівня CMD-глюкози у хворих на САХ низької якості. Це збільшення відбулося незалежно від лікування інсуліном, вихідного рівня глюкози в сироватці крові, розташування зонда та доказів метаболічного дистресу. Нейроглюкопенія була виправлена EN. Адекватне ентеральне годування та одночасне забезпечення тимчасового підвищення концентрації глюкози в сироватці крові можуть бути використані як втручання в майбутні випробування, спрямовані на підвищення рівня CMD-глюкози.

Примітка авторів

Набори даних, проаналізовані під час поточного дослідження, доступні у відповідного автора за обґрунтованим запитом.

Фінансування

Автор (и) розкрив отримання наступної фінансової підтримки для дослідження, авторства та/або публікації цієї статті: Це дослідження отримало фінансування від Австрійського наукового фонду (FWF) за проектом №. KLI375 в RB. Орган, що фінансує, не брав участі в розробці дослідження, збиранні, аналізі та інтерпретації даних або в написанні рукопису.

Декларація про суперечливі інтереси

Автор (и) не заявив (-ли) про потенційний конфлікт інтересів стосовно дослідження, авторства та/або публікації цієї статті.

Внески авторів

М.К. брав участь у дослідженні ідеї та проектуванні, інтерпретації та аналізі даних, написав і склав рукопис та затвердив остаточну версію. RH брав участь у розробці досліджень, збиранні, інтерпретації та аналізі даних, написав і склав рукопис та затвердив остаточну версію. AS, RB, MG, PR, BP, CT та ES були залучені до проектування дослідження, збору та інтерпретації даних, склали рукопис та затвердили остаточну версію. JS брав участь у дослідженні ідеї та дизайну, інтерпретації даних, склав рукопис і затвердив остаточну версію.