Діабет та подагра: ефективність та безпека фебуксостату та алопуринолу

Школа медицини Притцкера, Чиказький університет, Чикаго, Іллінойс, США

Листування до: Проф. Майкл А. Беккер, доктор медицини, почесний лікар, Чиказький університет, 237 Іст-Делавер-Плейс, Чикаго, Іллінойс, 60611–1713, США. Електронна пошта: [email protected] Шукати інші статті цього автора

Takeda Global Research & Development Center, Inc., Дірфілд, Іллінойс, США

Школа медицини Притцкера, Чиказький університет, Чикаго, Іллінойс, США

Takeda Global Research & Development Center, Inc., Дірфілд, Іллінойс, США

Анотація

Оцінити вплив демографічних показників та супутніх захворювань хворих на подагру з діабетом або без нього на безпеку та ефективність знижуючих урат засобів.

Методи

Постійний аналіз 312 пацієнтів із діабетом та 1957 хворих на подагру без діабету [вихідний рівень уратів у сироватці крові (sUA) ≥8,0 мг/дл], які брали участь у 6-місячному рандомізованому контрольованому дослідженні, що порівнює ефективність зниження рівня уратів та безпеку щоденного ксантину. інгібітори оксидази (XOI) фебуксостат (40 мг або 80 мг) та алопуринол (200 мг або 300 мг). Ми порівняли вихідні демографічні показники, подагру та супутні патологічні характеристики, ULE та безпеку лікування XOI у хворих на подагру з діабетом та без діабету. ULE вимірювали за часткою хворих на цукровий діабет та без діабету у кожній групі лікування, що досягла кінцевого відвідування sUA

Результати

Хворі на діабетичну подагру були старшими, частіше - жінками і мали більшу тривалість подагри. Супутні захворювання частіші серед хворих на цукровий діабет: серцево-судинні захворювання; порушення функції нирок; гіперліпідемія; та ожиріння (індекс маси тіла> 30 кг/м 2) (с

Висновки

Незважаючи на більш високий коефіцієнт супутньої захворюваності у хворих на цукровий діабет, фебуксостат та алопуринол були безпечними в обох групах у досліджуваних дозах. Фебуксостат у дозі 80 мг досягав мОА

Вступ

Ключовою метою лікування подагри (хвороба відкладення кристалів натрію натрію) є досягнення та тривале підтримання рівня уратів у сироватці крові (sUA) у діапазоні перенасичення, найчастіше рекомендується як 1, 2. Суттєві докази підтверджують думку про те, що досягнення цієї мети пов'язане із запобіганням та зворотом відкладення кристалів уратів 3, 4, і, зрештою, із припиненням/зворотом ознак подагри 5, 6 та симптомів 6-9 .

Серед потенційних перешкод для успішного лікування подагри є суттєві метаболічні, серцево-судинні та серцево-судинні захворювання та захворювання нирок, які є загальними серед пацієнтів з подагрою 10-14 років та можуть впливати на безпеку та/або ефективність доступних методів лікування подагри. Співіснування хронічної хвороби нирок (ХЗН) та подагри 14 наводить приклади такого впливу. Помірне або більш поширене захворювання нирок підвищує ризик подальшого порушення функції нирок при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів для лікування спалаху подагри або для профілактики спалаху, а також суттєво знижує ефективність зниження вмісту уратів (ULE) урикозуричного агента пробенециду . Подібним чином зменшення добової дози алопуринолу, найчастіше призначається знижуючого урат речовини, давно пропонується 15 і широко застосовується 16, хоча ніколи офіційно не підтверджується 17-19 і лише нещодавно відхиляється 2, як засіб уникнення важкої токсичності алопуринолу реакції у хворих на подагру з порушенням кліренсу креатиніну.

Асоціація подагри із цукровим діабетом була відзначена більше століття тому і часто підтверджувалась 20, 21. Для пояснення цієї асоціації було запропоновано механізми, що включають генетичні, екологічні та фізіологічні взаємодії 22, 23, проте унітарне пояснення ще не визначено. Тим не менше, лікування подагри у хворих на цукровий діабет представляє складність через суттєво більшу поширеність кожної супутньої захворюваності у пацієнтів з подагрою або діабетом у порівнянні з особами, які не страждають на подагру та не діабетом 11, 12, 24. Тому ми запитали, чи впливає супутня подагра та діабет на ефективність або безпеку інгібіторів ксантиноксидази (XOI). Великий набір даних, зібраний у попередньому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні, в якому порівнювалось зниження кількості уратів із фебуксостатом або алопуринолом 25, дав можливість провести пост-хок порівняння діабетичних та недіабетичних хворих на подагру щодо: вихідних демографічних показників, пов’язаних із подагрою та супутні патологічні характеристики; зниження ефективності та переносимості XOI.

Матеріали і методи

Пацієнти

Пацієнти віком 18–85 років з діагнозом подагра, що відповідає попереднім критеріям 26 Американської ревматологічної асоціації та з базовим рівнем SUA ≥ 8,0 мг/дл, мали право брати участь у 6-місячному дослідженні «ПІДТВЕРДЖАЄ», що порівнює безпеку та ULE фебуксостату та алопуринолу 25. Критерії виключення включали важке погіршення ШКФ [визначається як базовий розрахунковий кліренс креатиніну (eCLcr) 27, розрахований за формулою Кокрофта – Голта, скоригованої на ідеальну масу тіла 28, 29). Хворих на діабет, хворих на подагру, які брали участь у дослідженні «ПІДТВЕРДЖУЄТЬСЯ», ідентифіковані post-hoc за даними анамнезу лікарем-діагнозом діабету.

Процедури навчання

Пацієнтів реєстрували на 324 сайтах США. Для кожного сайту було отримано схвалення Ради з огляду установи, і всі пацієнти надали письмову інформовану згоду та дозвіл Закону про переносимість та підзвітність медичного страхування перед процедурами, пов’язаними з дослідженням.

Пацієнти, які отримували знижуючу кількість уратів фармакотерапію під час скринінгу, припинили таке лікування принаймні за 30 днів до рандомізації. Оцінки скринінгу пацієнтів включали: фізичний огляд та життєві показники; медична історія; заповнення заздалегідь визначеної історії CV/форми ризику; лабораторні дослідження (sUA, комплексна хімічна панель, гематологія, аналіз сечі та, для жінок, тест на вагітність); електрокардіограма (ЕКГ); оцінка на запалення тофі та подагри; та одночасне вживання ліків. Безпеку оцінювали під час усіх відвідувань. Значення sUA були засліплені після базового (кваліфікаційного) визначення на день 4.

Пацієнтів рандомізували 1: 1: 1 на 1 день, щоб отримувати щодня фебуксостат 40 мг, фебуксостат 80 мг або алопуринол (Apotex, Weston, FL, USA). Серед пацієнтів, рандомізованих на алопуринол, пацієнти з нормальною функцією нирок (eCLcr ≥ 90 мл/хв) або легкою нирковою недостатністю (eCLcr 60–89 мл/хв) отримували 300 мг на день, а пацієнти з помірною нирковою недостатністю (eCLcr 30–59 мл/хв. ) отримував 200 мг щодня 15. Рандомізацію стратифікували за вихідною функцією нирок та попереднім завершенням будь-якого з двох довготривалих відкритих досліджень лікування XOI 7, 9. Дози алопуринолу були обрані з урахуванням загальноприйнятих у клінічній практиці, 95% з яких складають ≤300 мг на день 30 .

Усі пацієнти отримували профілактику спалаху подагри, застосовуючи або колхіцин 0,6 мг на день, або напроксен по 250 мг двічі на день (обидва Westward Pharmaceutical Corporation, Eatontown, NJ, USA) протягом 6-місячного періоду лікування. Пацієнти з eCLcr 31, 32 .

Раніше були описані статистичні аналізи кінцевих точок ефективності та коефіцієнтів АЕ для загального дослідження 25. Для визначення статистично значущих відмінностей між хворими на цукровий діабет та недиабетом для базових характеристик віку, індексу маси тіла (ІМТ), вихідного показника SUA та років із подагрою використовували дисперсійний аналіз; для всіх інших категоріальних базових змінних був використаний точний тест Фішера. Крім того, точний тест Фішера був використаний для визначення статистично значущих відмінностей між хворими на цукровий діабет та недиабетом у кожній групі лікування у співвідношенні суб'єктів, які досягли первинних та додаткових кінцевих точок ефективності, та в частоті випадків НЕ.

Первинні кінцеві точки та додаткові аналізи ефективності були проведені для модифікованої популяції, спрямованої на лікування (mITT) (N = 2268), визначеної як усі рандомізовані пацієнти з вихідним значенням sUA ≥8,0 мг/дл, які отримували принаймні одну дозу досліджуваного препарату. Один пацієнт без діабету, рандомізований на алопуринол, був знятий з дослідження після однієї дози, оскільки кваліфікаційний базовий показник ПДУ був

Результати

З 312 хворих на цукровий діабет, виявлених серед 2269 хворих на подагру, 89, 113 та 110 пацієнтів були рандомізовані для щоденного прийому 40 мг фебуксостату, 80 мг фебуксостату та 300 або 200 мг алопуринолу відповідно. Серед хворих на подагру з діабетом, рандомізованих для прийому алопуринолу відповідно до вихідної функції нирок, 69 отримували 300 мг та 41 - 200 мг на день.

Не було статистично значущих відмінностей між групами лікування як для діабетиків, так і для пацієнтів без діабету щодо розподілу вихідних демографічних характеристик пацієнтів (дані не наведені). Порівняно з 1957 хворими на подагру без діабету, пацієнти з подагрою, хворі на цукровий діабет, рідше були чоловіками (87,5% проти 95,5%; р 2 (78,5% проти 61,2%; р. та пацієнти, які не страждають на цукровий діабет, ПІДТВЕРДЖАЮТЬ a a Статистично значущих відмінностей між групами лікування щодо розподілу вихідних характеристик не існує.

a Статистично значущих відмінностей між групами лікування щодо розподілу вихідних характеристик не існує.
b Вживання алкоголю визначали як 1–14 напоїв на тиждень.
c Помірна ниркова недостатність: базовий кліренс креатиніну (eCLcr) від 30 до

Ефективність

УПЛ фебуксостату у дозі 80 мг як у діабетиків, так і у недіабетиків перевищував показник або у фебуксостату у дозі 40 мг, або у алопуринолу (рис.2), і цей висновок призначений для порівняння всіх пацієнтів (малюнок 2А), а також пацієнтів з легким ( фігура 2B) або помірне (малюнок 2C) порушення функції нирок (стор

Однак серед пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (фігура 2С), фебуксостат у дозі 40 мг виявив меншу ефективність у діабетиків, ніж у хворих на подагру без діабету (с.

Безпека

Повідомлялося про щонайменше одне AE у 46, 62 та 66% хворих на діабетичну подагру, які отримували фебуксостат 40 мг, фебуксостат 80 мг та алопуринол 300 або 200 мг відповідно (табл. 2). Захворюваність на АЕ серед пацієнтів без діабету становила 58, 53 та 56% у відповідних групах лікування. Самообмежена діарея, інфекції верхніх дихальних шляхів, ознаки та симптоми опорно-рухового апарату та суглобів, а також патологічні аналізи функції печінки були одними з найпоширеніших недуг серед пацієнтів, хворих на подагру, як діабетиків, так і недиабетів.

Серйозні недуги спостерігались у 1 (1%), 8 (7%) та 8 (7%) хворих на діабетичну подагру у групах лікування фебуксостатом 40 мг, фебуксостатом 80 мг та алопуринолом 300/200 мг (табл. 2), порівняно з 18 (3%), 20 (3%) та 23 (4%) хворими на не-діабетичну подагру, рандомізованими до відповідних груп лікування. Жодна категорія серйозних АЕ не спостерігалася у більш ніж одного пацієнта з подагрою діабету в жодній групі лікування, за винятком інфекцій та інвазій (3 або 3% пацієнтів, які отримували алопуринол, і 2 або 2% пацієнтів, які отримували 80 мг фебуксостату) та серцевих розладів, шлунково-кишкові розлади та гепатобіліарні розлади (кожен із яких спостерігається у 2 або 2% пацієнтів, які отримували алопуринол).

Шість подій APTC (0,3%) мали місце серед 2269 зареєстрованих пацієнтів: троє отримували фебуксостат 80 мг, троє отримували алопуринол. Серед пацієнтів із випадком APTC один був діабетиком. У цього пацієнта, який отримував 80 мг фебуксостату, була серйозна побічна реакція нефатального інфаркту міокарда. П’ять смертей сталося серед пацієнтів, які брали участь у дослідженні, у тому числі 48-річний чоловік, хворий на цукровий діабет, на 80 мг фебуксостату. Смерть пояснювали набряком мозку та обструктивною хворобою легень.

Підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ) наведено в таблиці 2. Жоден пацієнт не мав одночасного підвищення рівня АЛТ або АСТ та білірубіну або лужної фосфатази. Рівень глюкози в крові натощак не залишався стабільним у хворих на цукровий діабет; середні зміни (± sd) від вихідного рівня до останнього візиту у групах фебуксостату 40 мг, фебуксостату 80 мг та алопуринолу становили 7 (± 59) мг/дл, 6 (± 55) мг/дл та 6 (± 41) мг/дл відповідно.

Обговорення

Цей пост-хок-аналіз є першим, що детально визначає базові характеристики хворих на подагру з цукровим діабетом у порівнянні з хворими на не-діабетичну подагру, а також вивчає ULE та безпеку терапії XOI у цих двох групах. Ми підтвердили високі показники вихідних метаболічних розладів, серцево-судинної та ниркової патології в обох групах пацієнтів, які, однак, були значно більшими серед хворих на подагру з діабетом. Наскільки незрозумілі відмінності у показниках захворюваності відображають відмінності у демографічних характеристиках цих двох груп, таких як вік, стать, ІМТ або тривалість подагри, незрозуміло. Однак альтернативна точка зору, згідно з якою подагра та діабет сприяють, принаймні частково, незалежно від супутнього захворювання, залишається можливістю окреслити в перспективних дослідженнях, в яких пацієнти спеціально рандомізовані для порівняння більш еквівалентної кількості діабетиків та недіабетиків. хворі на подагру. Тим не менше, незважаючи на більш високі показники супутньої захворюваності у діабетиків, ніж у хворих на подагру, що не хворі на цукровий діабет, лікування фебуксостатом (40 мг або 80 мг) або алопуринолом (300/200 мг) мало подібні профілі безпеки.

Варто згадати два обмеження щодо інтерпретації результатів нашого дослідження. По-перше, наші результати були отримані на основі клінічної практики дозування алопуринолу 30, 33, а не з нещодавно запропонованими рекомендаціями щодо дозування 2. Дози алопуринолу, відібрані для дослідження CONFIRMS 25, були встановлені та відрегульовано функцію нирок 15, щоб відобразити ті, що найчастіше призначаються в клінічній практиці США та ЄС. на початку судового розгляду 30 та ще 2012 року 33. Вказівки Американського коледжу ревматології 2012 року щодо зниження рівня уратів у хворих на подагру 2, однак, рекомендують титрування добової дози алопуринолу до досягнення 300 мг SUA на день, особливо у пацієнтів зі значним порушенням функції нирок. По-друге, ми не оцінювали зменшення спалаху та роздільну здатність до тофусу фебуксостату та алопуринол-знижуючого урату лікування, оскільки попередні дослідження з цими препаратами 5, 7-9 показали, що клінічні переваги вимагають більш тривалого підтримання рівня перенасичення уратів 7, ніж 6 місяців поточного судового розгляду.

Фебуксостат 80 мг досяг досягнутих цільових значень sUA 1, 2. З практичного значення, знижена частота відповіді діабетиків з помірною нирковою недостатністю на фебуксостат 40 мг або 200 мг алопуринолу повинна попередити лікаря про ймовірну потребу титрування дози для досягнення цільового рівня уратів у таких пацієнтів.

Подяки

Випробування ПІДТВЕРДЖУЄ (NCT00430248 Clinicaltrials.gov) фінансувалось Takeda Global Research & Development Center, Inc. Оригінальне випробування було розроблено академічними слідчими та корпоративним спонсором. Для цього субаналізу Takeda збирав дані та проводив усі статистичні аналізи. Усі автори мали повний доступ до всіх даних дослідження та несли відповідальність за цілісність даних та точність їх аналізу. Рукопис повністю написаний авторами.

Конфлікт інтересів

P. A. M., B. J. H. та R. L. J - співробітники Takeda Pharmaceuticals, Deerfield, IL. MAB працював консультантом у Takeda Global Research & Development Center, Inc., Savient Pharmaceuticals, Inc., Ardea Biosciences, Inc., BioCryst Pharmaceuticals, Inc., Metabolex Pharmaceuticals, Inc., Regeneron Pharmaceuticals, Inc., URL/Mutual Pharmaceuticals, Inc. та Isis Pharmaceuticals, Inc.