Співвідношення глюкози та інсуліну натще є корисним показником чутливості до інсуліну у жінок із синдромом полікістозних яєчників 1

Richard S. Legro, Diane Finegood, Andrea Dunaif, Відношення глюкози до інсуліну натще є корисним показником чутливості до інсуліну у жінок із синдромом полікістозних яєчників, Журнал клінічної ендокринології та метаболізму, том 83, випуск 8, 1 серпня 1998 року, сторінки 2694–2698, https://doi.org/10.1210/jcem.83.8.5054

реферат

Жінки з синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ) є глибоко стійкими до інсуліну, а результуюча гіперінсулінемія посилює репродуктивні відхилення синдрому. Агенти, що покращують резистентність до інсуліну та знижують рівень циркулюючого інсуліну, можуть забезпечити нові терапевтичні способи СПКЯ. Таким чином, виявлення підгрупи жінок із СПКЯ, які є найбільш резистентними до інсуліну, може бути корисним для вибору жінок, які будуть реагувати на цю терапію. Ми вивчили кореляцію базового та перорального рівня глюкози та стимуляції глюкози та інсуліну, а також співвідношення глюкози/інсуліну (G: I) натще і стимульоване з параметрами чутливості до інсуліну, отриманими за допомогою частого вибіркового тесту толерантності до глюкози (FSIGT), щоб оцінити простий скринінговий тест на резистентність до інсуліну при СПКЯ. Сорок жінок СПКЯ (у віці 18–40 років; індекс маси тіла> 26 кг/м 2) та 15 контрольних жінок, які відповідали віку, вазі та етнічній приналежності, проходили як пероральний тест на толерантність до глюкози (OGTT) 75 г, так і FSIGT. Індекс чутливості до інсуліну (СІ) розраховували, застосовуючи мінімальну модель кінетики глюкози до динаміки рівня глюкози та інсуліну в плазмі крові під час FSIGT. Найкраща кореляція СПКЯ між СІ та рівнем голодування була виявлена із співвідношенням G: I натще (r = 0,73; P

ПОЛІКИСТИЧНИЙ синдром яєчників (СПКЯ) є найпоширенішим ендокринним розладом жінок у передменопаузі, що характеризується гіперандрогенною хронічною ановуляцією (1). Жінки з СПКЯ мають глибоку резистентність до інсуліну, і результуюча гіперінсулінемія відіграє певну роль у патогенезі репродуктивних порушень (2–4). Аномалії дії інсуліну погано виявляються при одноразовому визначенні рівня глюкози або інсуліну (5, 6). Цей діагноз вимагає iv введення глюкози, інсуліну та/або інших речовин у дослідницьких умовах. Такі тести - це час, праця і, перш за все, економічно затратні і неможливі для широкомасштабного обстеження популяцій або рутинної інтервальної оцінки осіб, які перебувають у групі ризику.

Початкові дослідження показали, що засоби, що покращують резистентність до інсуліну та знижують рівень циркулюючого інсуліну, такі як троглітазон (7, 8) або метформін (9, 10), можуть забезпечити новий терапевтичний спосіб лікування СПКЯ. Таким чином, визначення підгрупи жінок із СПКЯ, які є найбільш стійкими до інсуліну, за допомогою простого тесту може стати більш актуальним, оскільки визначаються терапевтичні втручання, що покращують чутливість до інсуліну у жінок із СПКЯ. Отже, ми прагнули оцінити, чи існував простий показник резистентності до інсуліну у жінок СПКЯ, який добре корелював із більш залученими динамічними тестами дії інсуліну.

Предмети та методи

Предмети

Протокол дослідження

Всі дослідження проводились після 3-денної 300-грамової вуглеводної дієти та нічного голодування. Кожній жінці дозволяли відпочити протягом 0,5 год після введення внутрішньовенного катетера перед пероральним тестом на толерантність до глюкози (OGTT). Вводили 75-г пероральне навантаження глюкози і отримували кров для визначення глюкози та інсуліну через 0, 30, 60, 90 та 120 хв через катетер. У двох жінок СПКЯ ми не змогли отримати зразок через 30 хв під час ОГТТ через технічні проблеми з доступом. Толерантність до глюкози оцінювали за критеріями ВООЗ (11). Сорок три відсотки жінок СПКЯ (17 із 40) не переносили глюкозу, і всі контрольні жінки мали нормальну толерантність до глюкози.

Дію інсуліну визначали за допомогою частого зразка iv тесту на толерантність до глюкози (FSIGT) (12–14). Ці тести проводили без урахування фази менструального циклу, щоб оцінити, чи можливо все-таки виявити резистентність до інсуліну за допомогою цієї спрощеної конструкції дослідження (14). FSIGT проводили після стандартного нічного голодування 10 годин у окремий день після OGTT. Жінкам встановили два внутрішньовенні катетери, по одному в кожну руку, а потім дозволили відпочити протягом 30 хв. Через 0 хв протягом 1 хв вводили 0,3 г/кг глюкози, а через 20 хв протягом 20 с вводили 500 мг толбутаміду (Upjohn Co., Kalamazoo, MI). Зразки крові брали в -15, -10, -5, -1, 0, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 23, 24, 25, 27, 30, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140, 160 та 180 хв. Індекс чутливості до інсуліну (SI) та ефективність глюкози (SG; версія комп'ютерної програми MINMOD NUDEMM1, R. Bergman, Лос-Анджелес, Каліфорнія), а також гостра реакція інсуліну на глюкозу (AIRg) та індекс диспозиції (продукт SI × AIRg) були розраховані, як повідомлялося раніше (14).

Аналізи

Для аналізів на андроген використовували єдиний зразок крові натще, отриманий через 0 хв OGTT. Аналізи тестостерону, біологічно доступного та дегідроепіандростерону сульфату проводили, як повідомлялося раніше (7). Глюкозу вимірювали методом глюкозооксидази за допомогою аналізатора глюкози Бекмана 2 (Фуллертон, Каліфорнія), а рівні інсуліну вимірювали за допомогою наборів Diagnostic Products Corp. (Лос-Анджелес, Каліфорнія), як повідомлялося раніше (7). Перехресна реактивність з проинсулином в середній кривій аналізу становить приблизно 40%.

Визначення інсулінорезистентності

Значення СІ з контрольної групи за віком, вагою та етнічною приналежністю використовувались для визначення нормального розподілу; десятий процентиль для СІ становив менше 1,12 × 10 -4 хв -1 - (мкУ/мл). Раніше ми виявили, що цей обсяг вибірки є достатнім для визначення дисперсії в цій нормальній сукупності (14). Тоді інсулінорезистентність визначалася у жінок СПКЯ як значення СІ менше цього.

Аналіз даних

Неперервні дані порівнювали між двома групами (СПКЯ та контролі) за допомогою непарних t-тестів. Аналіз інтегральної площі під кривою (AUC) на глюкозу та інсулін визначали за формулою Тай та співавт. (15). Регресійний аналіз проводили з використанням SI як залежної змінної та OGTT натще і стимулювали рівні глюкози та інсуліну як незалежні параметри. Поступовий регресійний аналіз проводили із СІ як залежною змінною та рівнями глюкози та інсуліну натощак, AUC для глюкози та інсуліну та співвідношенням G: I натще. Дані аналізували за допомогою StatView 4.5 для Macintosh (Abacus Concepts, Берклі, Каліфорнія). Криві оператора приймача (ROC) були створені шляхом обчислення чутливості та специфічності фіксованих точок відсічення різних досліджуваних параметрів. Значення подаються як середнє значення ± sd. P Таблиця 1. За конструкцією між двома групами не було суттєвих відмінностей у віці чи вазі. Співвідношення обхвату талії/стегна у жінок СПКЯ було значно вищим, ніж у жінок контрольної групи (0,84 ± 0,08 проти 0,78 ± 0,05; Р −4 хв -1 - (мкУ/мл); Р Таблиця 1.

Клінічні та біохімічні особливості досліджуваних

Значення - це середнє значення ± sd .

Клінічні та біохімічні особливості досліджуваних

Значення - це середнє значення ± sd .

СІ найбільш корелював із співвідношенням 2 год G: I (F = 46,7; P Таблиця 2), а потім співвідношенням G: I натще (F = 42,0; P Рис. 1). Існувала слабша, але значна кореляція між співвідношенням G: I натще з AIRg при СПКЯ (r = 0,43; F = 8,7; P Таблиця 2.

Параметри метаболізму у 40 жінок СПКЯ

AUC, площа під кривою; OGTT, пероральний тест на толерантність до глюкози; G: I, глюкоза до інсуліну.

Повідомляється про кореляцію з чутливістю до інсуліну SI на FSIGT зі значеннями r та P.

Тридцять вісім жінок для аналізу AUC.

Параметри метаболізму у 40 жінок СПКЯ

AUC, площа під кривою; OGTT, пероральний тест на толерантність до глюкози; G: I, глюкоза до інсуліну.

Повідомляється про кореляцію з чутливістю до інсуліну SI на FSIGT зі значеннями r та P.

Тридцять вісім жінок для аналізу AUC.

Діаграми регресії глюкози натще, інсуліну натще і співвідношення G: I до SI (10-4 хв -1/(мкУ/мл), як визначено FSIGT у жінок СПКЯ (n = 40).

П'ятдесят три відсотки жінок із СПКЯ були резистентними до інсуліну, використовуючи десятий процентиль нормального розподілу у наших контрольних жінок як граничне значення (Таблиця 3). Ми вивчили чутливість та специфічність різних граничних значень для прогнозування резистентності до інсуліну для створення кривих ROC для рівнів глюкози та інсуліну OGTT та співвідношення G: I (рис. 2). Чутливість наноситься на 1 - специфічність (або хибнопозитивний показник). Ідеальним скринінговим тестом є той, який підходить або досягає верхнього лівого кута графіка (100% чутливість та 100% специфічність). Тест, який наближає фліп монети, - це діагональ від лівого нижнього до правого верхнього кута графіка. Це найкраще проілюстровано на рис. 2А рівнем глюкози натще, який наближається до цієї діагоналі і має відповідну слабку чутливість та специфічність у вибраній точці відключення (Таблиця 3). Точка відсікання для кожного з скринінгових тестів, що має найкраще поєднання чутливості та специфічності, розташована в “коліні” графіка і позначена для кожного параметра (рис. 2, A – G).

Чутливість, специфічність, позитивна прогностична цінність та негативна прогностична цінність (включаючи 95% довірчі інтервали) параметрів резистентності до інсуліну, як визначено СІ (нижче 10-го процентилю контролю ожиріння) у 40 жінок із СПКЯ

Графічна точка, обрана як гранична точка, базується на кривих ROC на рис. 2.

G: I, глюкоза до інсуліну; AUC, площа під кривою; OGTT, пероральний тест на толерантність до глюкози; n, кількість виявлених/загальна кількість у категорії.

Тридцять вісім жінок в аналізі AUC.

Графічна точка, обрана як гранична точка, базується на кривих ROC на рис. 2.

Тридцять вісім жінок в аналізі AUC.

Криві ROC для значень натще (A) та OGTT (B) для виявлення інсулінорезистентності у жінок СПКЯ. Чутливість наноситься на 1 - специфічність (або хибнопозитивний показник) для різних граничних значень. Ідеальний тест - той, який наближається до верхнього лівого кута графіка або досягає його (100% чутливість та 100% специфічність). Тест, який наближає фліп монети, дає діагональ від нижнього лівого до правого верхнього кута графіка. Точка відсічення, яка має найкращу комбінацію, розташована в “коліні” графіка і позначена для кожного параметра (A – G). Порогові значення тесту наведені в таблиці 3.

Співвідношення G: I натще (рис. 2А) забезпечило найкращу одноразову міру дії інсуліну натще і було порівняно з параметрами, стимульованими глюкозою (рис. 2Б). Співвідношення G: I натще (граничне значення, таблиця 3). Це було подібним для нижніх меж 95% довірчих інтервалів для співвідношення G: I натще. Наступним найкращим одиночним предиктором інсулінорезистентності був рівень інсуліну натще. Параметри, стимульовані глюкозою, отримані з OGTT, хоча і чутливі, але виявляли меншу специфічність, ніж інсулін натще та/або співвідношення G: I натще (Таблиця 3).

Обговорення

Наші результати вказують на те, що співвідношення G: I натще є хорошим показником чутливості до інсуліну у жінок із ожирінням СПКЯ, що страждає ожирінням, і має як високу чутливість, так і специфічність для виявлення резистентних до інсуліну жінок. Гіперинсулінемія натще використовувалася як міра дії інсуліну (5, 6). Базальна та стимульована глюкозою гіперінсулінемія добре повідомляється у жінок із ожирінням СПКЯ (2, 16). Це вторинно по відношенню до глибокої периферичної резистентності до інсуліну (4, 14). Рівень глюкози натще також вищий у жінок із ожирінням СПКЯ, вторинно збільшеному базальному виробленню печінкової глюкози (4, 17), що відображає печінкову резистентність до інсуліну, але це, як правило, не досягає статистичної значущості, як це має місце в цьому дослідженні. Співвідношення G: I натще відображає обидві ці аномалії, і можна передбачити, що воно є більш чутливим маркером для резистентності до інсуліну, ніж будь-яке значення, згідно з нашими висновками. Співвідношення G: I натще не можна прогнозувати як хороший показник резистентності до інсуліну у жінок, які не страждають СПКЯ, оскільки вони не мають ні гіперінсулінемії натще (3, 4, 16), ні підвищеного вироблення базальної печінкової глюкози (4, 17). Оскільки жінки, які не страждають на СПКЯ, не були включені в це дослідження, ми не можемо прямо підтвердити це.

Інсулінорезистентність та гіперінсулінемія, що виникає в результаті, сприяють репродуктивним відхиленням від СПКЯ у жінок (2, 18). Зниження рівня циркулюючого інсуліну за допомогою різних механізмів призвело до зниження рівня андрогену у жінок СПКЯ. Всього лише зменшення маси тіла на 7% суттєво покращило гіперандрогенію (19). Короткочасне використання засобів, що знижують секрецію інсуліну, таких як діазоксид або соматостатин, призводить до подібних ефектів (20, 21). Терапія метформіном, яка діє переважно шляхом придушення печінкового глюконеогенезу, коли супроводжується зниженням рівня циркулюючого інсуліну, може знизити рівень андрогену при СПКЯ (9, 10, 22). У двох невеликих дослідженнях прийом троглітазону, агента, який безпосередньо знижує резистентність до інсуліну тканини цілі та, відповідно, рівень циркулюючого інсуліну, також призвів до зниження рівня андрогену в крові у жінок СПКЯ (7, 8). Показано, що вихідне співвідношення G: I натощак добре корелює з клінічною ефективністю троглітазону щодо гіперглікемії у японських пацієнтів з діабетом 2 типу (23).

Ми вибрали нижчий дециль чутливості до інсуліну серед контрольної групи за віком, вагою та етнічною приналежністю для визначення інсулінорезистентності. Якби ми обрали менш суворий критерій, який відображає поширеність інсулінорезистентності серед більшої популяції (24), такий як значення нижче 25-го процентилю контрольної популяції, 80% жінок СПКЯ були б визначені резистентними до інсуліну. Для оцінки корисності співвідношення G: I натще, а також інших параметрів OGTT як скринінгових тестів на дію інсуліну, ми використовували більш жорсткий критерій найнижчого дециля чутливості до інсуліну як граничну точку. Інші групи визначили резистентність до інсуліну як міру дії інсуліну у нижчих децилях чутливості до інсуліну у худих суб'єктів (25). Використовуючи жінок із ожирінням для визначення нормального діапазону чутливості до інсуліну, ми оцінювали резистентність до інсуліну, яка перевищувала таку через ожиріння як таке.

Короткий звіт Парри та його колег припустив, що співвідношення G: I натще може бути корисним виміром для прогнозування стимульованої глюкозою гіперінсулінемії у жінок СПКЯ (26). Ми вперше показали, що співвідношення G: I натще є чутливим та специфічним маркером чутливості до інсуліну при СПКЯ. Показано, що СІ, визначений FSIGT, має високу кореляцію з дією інсуліну, що визначається методом еуглікемічного затиску глюкози у багатьох резистентних до інсуліну станах, включаючи СПКЯ (27, 28). Ми також контролювали вплив віку, ваги та етнічної приналежності жінок на СПКЯ на чутливість до інсуліну за допомогою відповідної контрольної групи (4, 29–31).

Ми обрали аналіз кривої ROC, щоб графічно зобразити компроміс, пов’язаний із покращенням чутливості тесту ціною меншої специфічності, та обрати найкраще граничне значення. Співвідношення G: I натще пропонувало найкращий одноразовий показник відключення (включаючи чутливість, специфічність, позитивну прогностичну цінність, негативну прогностичну цінність та 95% довірчі інтервали), мав кращу кореляцію із СІ простою регресією, ніж рівень інсуліну натще, і був кращим провісником голодування СІ за нашою поетапною регресійною моделлю. Ми не маємо належного обсягу вибірки, щоб статистично оцінити, чи співвідношення G: I натще перевищує рівень інсуліну натще натще, порівняно з аналізом AUC ROC. Аналіз потужності, заснований на наших попередніх висновках, свідчить про те, що для виявлення різниці в чутливості двох показників нам знадобиться в 4 рази більше жінок із СПКЯ у групі, резистентній до інсуліну.

Наші результати вказують на те, що співвідношення G: I натще є легкодоступним, безпечним, високочутливим та специфічним показником чутливості до інсуліну у жінок із ожирінням, які не страждають ожирінням від СПКЯ. Прогностична сила як позитивного, так і негативного тесту є чудовою. Потрібні подальші дослідження для підтвердження цього показника в інших популяціях. Ми припускаємо, що співвідношення G: I натще може бути корисним тестом для виявлення жінок, які страждають СПКЯ з інсулінорезистентністю. Ці жінки можуть скоріше отримати користь від терапії, яка знижує рівень циркулюючого інсуліну.