Роль мікроРНК у спричиненому ожирінням метаболічному розладі та імунній відповіді

1 Ключова лабораторія з молекулярних та медичних біотехнологій Цзянсу, Коледж наук про життя, Нанкінський звичайний університет, Нанкін, Цзянсу 210023, Китай

2 Департамент біоінформатики Школи географічної та біологічної інформації Нанкінського університету пошти та телекомунікацій, Нанкін, Цзянсу 210023, Китай

Анотація

У всіх живих організмах метаболічний гомеостаз та імунна система є найважливішими вимогами до виживання. Останнім часом ожиріння стало глобальною проблемою охорони здоров’я, що є головним фактором ризику метаболічних розладів. Багато захворювань, спричинених метаболічною дисфункцією, спричиненою ожирінням, відповідають за активовану імунну систему, включаючи вроджені та адаптивні реакції. Слід зазначити, що запалення є явним сигналом бухгалтера. Глибоко вивчені мікроРНК (miРНК) брали участь у багатьох шляхах, що беруть участь у метаболізмі та імунних реакціях, щоб захистити клітини від численних шкідливих стимуляторів, і вони відіграють важливу роль у визначенні прогресу шляхом націлення на різні запальні шляхи. Таким чином, імунна відповідь та метаболічна регуляція дуже інтегровані з міРНК. У сукупності мікроРНК є новими мішенями для терапії імунної дисфункції.

1. Вступ

Ожиріння є результатом незбалансованого споживання та витрачання енергії, що визначається як ненормальне або надмірне накопичення позаматкової жирової тканини в периферичних тканинах, що може погіршити стан здоров'я. За підрахунками, до 2030 року прогнозується, що дорослі з надмірною вагою (індекс маси тіла (ІМТ)> 25 кг/м 2) становлять 1,35 млрд., І 573 млн. Із них вважаються клінічно ожирінням (ІМТ> 30 кг/м 2). світ [1]. Ожиріння відіграє важливу роль у порушеннях функції печінки, серцевої, легеневої, ендокринної та репродуктивної систем, що призводить до серйозних метаболічних порушень, таких як діабет, жирова хвороба печінки, атеросклероз та деякі види раку. Це покладає вражаюче навантаження на особисте здоров'я, суспільство та економіку. Лікування ескалації ожиріння та порушення обміну речовин було довгим шляхом, який вимагав зусиль від кожного рівня суспільства. Крім того, медична терапія та хірургія - це також потужні заходи для формування програм боротьби та обмеження.

З початку життя метаболічна реакція та імунна система тісно переплітаються для здоров'я тканин та організму. Повідомлялося, що імунні клітини, такі як макрофаги та тучні клітини, проникали в жирову тканину на моделях ожирілих тварин [2], що свідчить про імунологічну природу метаболічного захворювання. Це спостереження може пояснити інше дослідження, яке показало, що у деяких хворих на цукровий діабет, які отримували аспірин, швидко покращувався гомеостаз глюкози [3]. З іншого боку, розлад імунітету є головним для порушення обміну речовин. Фокс та ін. повідомляли, що у хворих на менінгіт спостерігався минущий діабетичний синдром [4]. Інше дослідження також виявило, що лікування ліпополісахаридом у собак викликало резистентність до інсуліну, скасовуючи здатність інсуліну індукувати всмоктування глюкози в м’язи [5]. Крім того, було визнано, що гостра інфекція у пацієнтів людини пов'язана зі зниженням зв'язування інсуліну з рецептором інсуліну в ізольованих клітинах крові [6]. Отже, делікатна регуляція цих шляхів життєво необхідна для клітинного гомеостазу.

miРНК - це невеликі некодуючі ендогенні одноланцюгові РНК, що зазвичай складаються з 18-25 нуклеотидів, які регулюють експресію генів шляхом репресії або деградації цільових мРНК на посттранскрипційному рівні [7]. За підрахунками, близько 30–50% генів, що кодують білок, регулюються мікроРНК [8]. Порушена експресія мікроРНК, що беруть участь у клітинному процесі, пов’язана з багатьма захворюваннями, такими як гіперліпідемія, спричинена ожирінням, неалкогольна жирова хвороба печінки (NAFLD), цукровий діабет 2 типу (T2DM) та атеросклероз через регуляцію множинних генів [9]. В імунній системі мережі зворотного зв'язку служать для регулювання експресії білка в стійкому стані та в умовах стресу навколишнього середовища, необхідних для здійснення долі [10]. Отже, мікроРНК, пов’язані з розвитком та функцією імунної системи, відіграють потенційну роль у терапії захворювань, пов’язаних з імунітетом.

У цьому огляді ми зосереджуємось на метаболічному розладі, спричиненому ожирінням, з метою проілюструвати зв'язки з імунною реакцією та роллю мікроРНК, а отже, розробити ефективні терапевтичні стратегії.

2. мікроРНК та метаболічний розлад, спричинений ожирінням

Ожиріння є основною метою для профілактики та лікування, оскільки підвищена концентрація ліпідів у сироватці крові у осіб із ожирінням може призвести до серйозних порушень (ліпотоксичність) та неминучих метаболічних розладів. Жирова тканина є головним органом для зберігання ліпідів; однак надлишок калорій змінить ендокринні функції адипоцитів та накопичення ектопічного жиру в периферичних тканинах, таких як печінка, скелетні м'язи, підшлункова залоза β-клітин та нирок [11] призведе до ліпотоксичного стресу та запалення низького ступеня, що супроводжується порушенням обміну речовин.

В останні кілька років зростає інтерес до ролі мікроРНК у розвитку метаболічного розладу, спричиненого ожирінням. Ці мікроРНК відіграють важливу роль у фізіологічних та патофізіологічних станах, які беруть участь у диференціації клітин, проліферації, апоптозі, кровотворенні, морфогенезі кінцівок та важливих метаболічних шляхах, таких як секреція інсуліну, біосинтез тригліцеридів та холестерину та окислювальний стрес [12, 13]. Серед них показано, що miR-103, miR-107 та miR-143 прискорюють розвиток жирових клітин [14]. miR-935, miR-4772, miR-223 та miR-376b є репортерами ожиріння, спричиненого дієтою [15]. А миші, у яких відсутній miR-378, стійкі до ожиріння та виявляють посилений метаболізм жирних кислот мітохондрій та підвищену окислювальну здатність у тканинах-мішенях інсуліну [16]. miR-221, miR-28 та miR-486 пов'язані з ІМТ, масою жиру у відсотках, талією та регіональним розподілом жиру [17]. Крім того, miR-126, miR-15a, miR-29b, miR-223 та miR-28-3p пов'язані з T2DM, а miR-155, miR-302a та miR-712 - з атеросклерозом [18].

3. Запалення та імунна реакція при метаболічному розладі, спричиненому ожирінням

Живі організми активізують імунну систему, що складається з ліній клітин, що мешкають в лімфоїдних органах, або змінюють тканини, і проходять через периферичну кров проти інфекційних патогенів. Запалення - це самозахисна реакція з метою очищення антигенів і повернення системи до нормального вихідного рівня, яке набирає лейкоцити до жиру, але не має багатьох основних ознак класичного запалення, таких як долор, рубор, калорія та пухлина . Імунна активація повторюється при накладеному метаболічному розладі на ожиріння з тонічним запаленням низького ступеня. Вроджені та адаптивні імунні відповіді - це різні види імунітету, які взаємодіють з додатковими клітинами, утворюючи динамічні клітинні спільноти в тканинах. Вроджений імунітет - це внутрішня, клітинно-автономна реакція, яка представляє перший бар’єр швидкодіючого захисту від патогенних мікроорганізмів, тоді як адаптивна імунна відповідь стимулює антиген-специфічні молекули рецепторів, що експресуються Т і В лімфоцитами [19]. Надлишок ліпідів у людей із ожирінням є основною причиною порушення обміну речовин. Так само це може також впливати на здатність імунної системи. Таким чином, життєво важливо оцінити роль імунної відповіді та запалення у метаболічному розладі, спричиненому ожирінням.

Всі метаболічні тканини містять резидентні популяції імунних клітин, і всі клітини з нормальним метаболізмом виконують специфічні для клітин біологічні функції, що беруть участь в імунній реакції на навколишнє середовище [20], що породило поняття «імунометаболізм» [21] та « пожежа »[22]. Імунометаболізм пропонується для відображення метаболізму, пов’язаного з імунітетом, та метаболічного впливу на функцію імунних клітин, тоді як запалення запалення - це дисципліна хронічної низькоякісної запальної реакції на ожиріння.

3.1. Гіперліпідемія та атеросклероз

Гіперліпідемія, хронічне захворювання з високим рівнем тригліцеридів (ТГ, гіпертригліцеридемія), загальним холестерином (ТК, гіперхолестеринемія) та холестерином ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та зниженим рівнем холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), є явним проявом. наслідок ожиріння. Краплі ліпідів поглинаються клітинами кишечника і транспортуються до тканин для зберігання та витрачання. Таким чином, регуляція всмоктування, вироблення та витрати ліпідів має вирішальне значення для визначення рівня ліпідів у циркуляції. Щоб зрозуміти поширеність гіперліпідемії в Китаї, Li et al. визначили рівні TG, TC, HDLC та LDLC у сироватці натще для 97 409 суб'єктів, які були відібрані шляхом багатоступеневої стратифікованої кластерної вибіркової вибірки з 162 пунктів спостереження в 31 провінції у 2010 році. Після комплексного зважування дані показали, що поширеність гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії висока ЛПНЩ у крові та низький рівень ЛПВЩ у крові у дорослих китайців становив 11,3%, 3,3%, 2,1% та 44,8% відповідно [30].

Атеросклероз є результатом ураження жировими прожилками, ініційованого макрофагами, утворюючи пінопластові клітини, що потрапляють під оболонку ендотеліальних клітин в артерії [31]. Він посилюється після тривалого набору імунних клітин та подальшої проліферації та міграції клітин гладких м’язів до більших фіброзно-жирових бляшок із суттєвим звуженням просвіту артерій, що призводить до хронічних синдромів, таких як серцево-судинні захворювання [32]. Основні клінічні прояви атеросклерозу включають ішемічну хворобу серця, ішемічний інсульт та захворювання периферичних артерій. Це головна причина смерті у всьому світі, яка оголошена Всесвітньою організацією охорони здоров’я, щоб підкреслити загрозу її поширеності для здоров’я населення.

Атеросклеротичні ураження рекрутують запалені ендотеліальні клітини в місцях посткапілярного кровообігу, таких як молекула внутрішньоклітинної адгезії-1, Е-селектин та молекула адгезії судинних клітин-1. Рецептор поглинача макрофагів типу А, експресований імунними клітинами, розпізнає та сприяє фагоцитозу конкретних поверхневих молекул патогенних мікроорганізмів. Крім того, CD36 і TLR також є рецепторами, регульованими макрофагами та ендотеліальними клітинами, що сприяють запаленню [33, 34], що може забезпечувати зв'язок між системним запаленням та місцевою інфекцією в рушії росту бляшок або породженні нестабільності атеросклеротичних бляшок. Роль запальних цитокінів та медіаторів впливає на розвиток атеросклеротичних уражень [35]. Крім того, інтерферон-γ і IL-18 - це два цитокіни Th1, які беруть участь у проатерогенній реакції. Недавні дослідження показують, що рецептор IL-18 експресується в безлічі імунних клітин в атеросклеротичних бляшках людини, тоді як внутрішньочеревна ін'єкція рекомбінантного IL-18 збільшила розмір атеросклеротичного ураження в два рази в ApoE -/- миші [36, 37].

3.2. НАФЛД

NAFLD - це патологічний синдром, який варіюється від простого стеатозу через стеатогепатит до фіброзу та цирозу, що характеризується надлишковим накопиченням жиру в гепатоцитах, що пов’язано із збільшенням печінки (гепатомегалія), що супроводжується запаленням, що призводить до втрати метаболічної здатності як зменшення мітохондріальних β-окислювальна здатність та індукований стрес ендоплазматичного ретикулума, окислювальний стрес та апоптоз гепатоцитів. Це основний фактор ризику хронічних захворювань печінки у розвинених країнах, оскільки поширеність стеатозу у пацієнтів із ожирінням становить близько 75% [38]. В американському співтоваристві частота діагностики НАЖХП зросла в 5 разів з 1997 по 2014 рік [39]; тому очікувалося, що протягом наступного десятиліття асоційований з НАЖХП розлад печінки може бути найпоширенішим. Загалом, майже у 10–20% хворих на НАЖХП прогресує неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), а у 8–25% пацієнтів НАСГ може розвинутися цироз печінки. До 2,8% випадків NASH можуть надалі перерости в термінальну стадію захворювання печінки або гепатоцелюлярну карциному [40].

НАЖХП характеризується накопиченням печінкових ліпідів, що супроводжується запаленням. Гостра імунна відповідь та скоординована мережа декількох типів клітин мають важливе значення для підтримки метаболічного гомеостазу. У тканинах накопичення ліпідів агрегаційні макрофаги переважно приймають класичний прозапальний стан активації (M1) через відповіді Th1, водночас зменшуючи альтернативний стан активації макрофагів (M2), що генерується цитокінами Th2, що сприяє фіброзним реакціям [41, 42], що призводить до пригніченого рекрутування еозинофіли та загасання класичного НФ-κB-залежні шляхи активації [43, 44], що призводять до запалення низького ступеня. Багато сигнальних шляхів, такі як стрес TLR, JNK та ER, були підвищені у стеатотичній печінці, що спричиняє запалення та метаболічну дисфункцію. Крім того, цитокіни M1/Th1 збільшені, опосередковані імунними клітинами, рекрутованими в печінку.

3.3. T2DM

T2DM має значення для синергічної дії декількох органів, таких як острівці підшлункової залози, печінка, жирова тканина та скелетні м’язи, які координують для визначення рівня глюкози в крові та дії інсуліну. Острівці підшлункової залози є критичними клітинами для секреції інсуліну. Коли ліпід перевантажений, макрофаги вербуються і виробляють прозапальні цитокіни, щоб викликати запалення, що призводить до притуплення β-функція клітин, зменшення секреції інсуліну та апоптоз клітин, що призводить до зменшення маси острівців. Надлишок ліпідів у печінці, жировій тканині та скелетних м’язах пов’язаний із резистентністю до інсуліну. Збільшення маси жирової тканини пов’язане із, за оцінками, перевищенням 20–30 мільйонів макрофагів, які накопичуються з кожним кілограмом надлишкового жиру у людини [48]. Запальні цитокіни збільшуються при ожирінні у поєднанні з місткістю міоцитів у відповідь на запалення та метаболізм [49, 50]. Інфільтруючі макрофаги, накопичені в м’язах, індукують активацію M1 [51].

У сукупності на молекулярному та клітинному рівнях надлишок поживних речовин, таких як ліпід, може індукувати секрецію цитокінів та викликати запальні реакції при індукованому ожирінням розладі.

4. Роль мікроРНК у метаболічному розладі та імунітеті

Існує багато мікроРНК, збагачених дисфункцією імунної відповіді, що впливає на імунітет [52]. miR-125 відіграє життєво важливу роль у підтримці нормального виходу запального цитокіну, який націлений на декілька мРНК, які важливі для розвитку та апоптозу, тим самим складним чином змінюючи біологію імунних клітин. Надмірна експресія miR-125a зменшує апоптоз клітин і збільшує загальну кількість клітин кісткового мозку [53]. Крім цього, багато інших були пов’язані з модуляцією розвитку імунних клітин. Нещодавнє дослідження показує, що ектопічна експресія miR-142 збільшує продукцію Т-лімфоцитів в пробірці [54]. Крім того, miR-221 та miR-222 не регулюються під час еритропоезу, полегшуючи таким чином репресію їх мішені, яка кодує рецептор c-Kit фактора стовбурових клітин [55].

Окрім функції на експресію генів, яка бере участь в імунній відповіді, мікроРНК також впливають на метаболізм. Наприклад, miR-100, miR-130 та miR-155, які є позитивними при інфільтрації макрофагів, інгібуються з диференціацією адипоцитів [18]. miR-155 повсюдно експресується не тільки у багатьох типах гемопоетичних клітин, але також у репродуктивних тканинах людини, фібробластах, епітеліальних тканинах та центральній нервовій системі [56]. MiR-155 кодується геном, спочатку виділеним поблизу загальної лімфоми, викликаної сайтом ретровірусної інтеграції [57]. Встановлено, що ця міРНК регулюється при атеросклерозі, який координується з ліпідами та запаленнями [58]. Крім того, його експресія знижується в зрілих імунних клітинах і збільшується в адаптаційних макрофагах після впливу запальних цитокінів [59, 60]. Важливість правильної регуляції експресії miR-155 ілюструється набагато вищою експресією у відповідь на інфекцію [61–63].

miR-33 - типова miРНК, що міститься в частинках ліпопротеїнів, що має вирішальне значення в метаболізмі ліпідів [64]. Цілі miR-33 включають ключові ферменти поглинання та метаболізму жирних кислот, такі як CPT-1, AMPK та β-гідроксиацил-КоА дегідрогеназа [65]. Більше того, надмірна експресія miR-33 суттєво пригнічує клітинне окислення жирних кислот і посилює окислювальну здатність мітохондрій та продукцію АТФ [66, 67]. Крім того, численні дослідження розглядали miR-33 як ціль терапії ожиріння та індукованих метаболічних розладів [68]. У той же час нещодавнє дослідження показує, що miR-33 регулює вроджену імунну відповідь за допомогою ATP-зв'язуючого касетного транспортера [69]. Відповідно до цього, Abca1 -/- і Abcg1 -/- макрофаги мають підвищену прозапальну реакцію TLR, що вказує на те, що miR-33 посилює сигналізацію TLR у макрофагах за допомогою механізму, залежного від холестерину. Інше дослідження показує, що miR-33 контролює адаптивну фіброзну відповідь у ремоделюючому серці, зберігаючи ліпідний плот холестерину [70].

5. Висновки та майбутні терапевтичні вказівки

В даний час широко розглядають мікроРНК як важливу роль у регуляції гомеостазу метаболічного розладу, спричиненого ожирінням, та імунної відповіді шляхом тонкої настройки експресії мережі генів за допомогою посттранскрипційної регуляції. Специфічні профілі експресії мікроРНК можуть бути використані як біомаркери для діагностики, прогностичних цілей та клінічного розвитку при різних захворюваннях [71]. Однак дослідження щодо демонстрації терапевтичної ролі мікроРНК у метаболічних розладах та дисімунітеті відстають.

У цьому огляді ми аналізуємо важливу роль мікроРНК у спричиненому ожирінням метаболічному розладі та імунній відповіді. Ми перерахували багато захворювань, спричинених ожирінням, таких як НАЖХП, T2DM, гіперліпідемія та атеросклероз, які мають спорідненість з мікроРНК. Ці мікроРНК беруть участь у багатьох шляхах та регулюють прогресування метаболізму, включаючи секрецію інсуліну, біосинтез тригліцеридів та холестерину та окислювальний стрес. Більше того, метаболічний розлад пояснює дисімунітет, оскільки ектопічне та надмірне накопичення ліпідів у клітині можна виявити за допомогою декількох сигналів, таких як TLR, NLR та CD1, для ініціювання запальної реакції. А дезімунітет супроводжується порушенням обміну речовин, оскільки пацієнти з менінгітом миттєво виявляли діабетичний синдром. Крім того, мікроРНК відіграють вирішальну роль у зв’язці метаболізму та імунітету. Як було показано раніше, мікроРНК, регульовані імунною відповіддю, можуть регулювати розвиток метаболічного розладу, спричиненого ожирінням. Навпаки, імунна відповідь, регульована метаболізмом, опосередковується мікроРНК (рисунок 2).