Ожиріння погіршує адаптивну імунну реакцію на вірус грипу

Пов’язані дані

Анотація

Грип, дуже заразна інфекція дихальних шляхів, щороку вражає мільйони дорослих та дітей. Декілька груп ризику включають дітей, людей похилого віку, людей з ослабленим імунітетом та нещодавно ожирілих. З огляду на різкий ріст ожиріння за останні кілька десятиліть, цей підвищений ризик зараження грипом представляє серйозну загрозу здоров’ю населення, оскільки майже 500 мільйонів дорослих та дітей у всьому світі класифікуються як ожиріння. Ожиріння погіршує імунну відповідь на вакцинацію проти грипу та грипу через зміни клітинної імунної системи. Порівняно з вакцинованими дорослими здорової ваги, вакциновані дорослі ожиріння мають подвійний ризик грипу або грипоподібних захворювань, незважаючи на рівну серологічну відповідь на вакцинацію. Це кидає виклик чинному стандарту захисту від грипу і свідчить про необхідність подальших методів вакцинації або терапії для боротьби з цим вірулентним респіраторним вірусом.

Грип - це дуже контагіозна інфекція дихальних шляхів, що викликається вірусом грипу. В середньому щорічно в США внаслідок грипозної інфекції помирає приблизно від 12 000 до 56 000 людей (1). У всьому світі грип має тягар смертності приблизно від 250 000 до 500 000, причому щорічно від 3 до 5 мільйонів осіб страждають від грипу щорічно (2). Зараження грипом відбувається переважно в холодні погодні місяці, оскільки спільне життя та сухе повітря сприяють поширенню вірусу (3). На відміну від інших інфекцій дихальних шляхів, грип має дуже швидкий початок, що характеризується лихоманкою понад 100 ° F та кашлем за відсутності інших причин. Інші симптоми, як правило, включають головний біль, нездужання, біль у горлі, закладеність, болі в тілі, нудоту або блювоту (2).

Грип - це сегментований РНК-вірус, інкапсульований ліпідною оболонкою хазяїна з двома відомими вірусними пептидами, що містять його поверхню: гемаглютинін та нейрамінідаза. Існує чотири штами вірусу грипу - A, B, C і D, причому грип A і B є найпоширенішими причинами зараження у людей (4, 5). Антигенний дрейф, що проявляється як незначні сезонні зміни гемаглютиніну або нейрамінідази, викликані еволюційним тиском імунітету господаря, дозволяють вірусу втекти від виявлення антитіл, утворених проти попереднього штаму грипу, що потенційно може призвести до реінфекції тієї самої особини. Антигенний зсув або комбінація двох або більше вірусів грипу з утворенням нового вірусу грипу може призвести до пандемії, при якій вірус швидко поширюється по всій популяції через відсутність попереднього впливу цього нового вірусного штаму грипу (4, 5 ).

У 1918 році пандемія «іспанського грипу» вплинула майже на третину населення світу та спричинила приблизно 50 мільйонів смертей (6). Інші пандемії грипу спостерігаються з 1918 року, часто в результаті зоонозного перенесення грипу від свиней або птахів до людей. Однак жоден з них не спричинив подібного ступеня впливу, як пандемія 1918 року. Цей надзвичайний приклад служить попередженням про громадський стан охорони здоров'я про різкий вплив нового вірусу грипу на загальну популяцію, підкреслюючи важливість профілактики цієї надзвичайно вірулентної інфекція дихальних шляхів.

В даний час вакцинація залишається основним засобом профілактики грипозної інфекції. Вакцинація проти грипу, як правило, передбачає внутрішньом’язову ін’єкцію тривалентної або чотиривалентної інактивованої розщепленої вакцини, що складається із штамів грипу А і В (7). Вакцинація працює шляхом підготовки імунної системи, тим самим стимулюючи гуморальну та клітинну імунологічну пам’ять, таким чином, що при вторинному впливі швидка та потужна імунна відповідь може очистити збудника, запобігаючи таким чином інфекції та/або симптомам. Вакцинація проти грипу проводиться щороку для боротьби з генетичним дрейфом грипу, зменшуючи ризик потенційних епідемій кожного сезону. Однак, незважаючи на зусилля щодо вакцинації, деякі популяції людей, такі як маленькі діти, люди похилого віку та люди з ослабленим імунітетом, мають підвищений ризик зараження грипом (8–10). Першочерговим у розробці нових терапевтичних засобів та вакцин для боротьби з грипозною інфекцією є розробка методів стимулювання імунного захисту для цих груп ризику.

Ожиріння як новий фактор ризику грипу

Ожиріння давно пов’язане з вищим ризиком хронічних захворювань; однак останні дані підкреслюють асоціацію ожиріння з більшим ризиком інфекційних захворювань (11, 12). Після першого спалаху пандемічного грипу у 21 столітті, свинячий грип H1N1 2009 року, ожиріння (індекс маси тіла [ІМТ], ≥30,0 кг/м 2) був визначений як незалежний фактор ризику збільшення захворюваності та смертності в результаті пандемії H1N1 ( pH1N1) інфекція (13). Луї та його колеги виявили 51% з 534 дорослих випадків грипу в Каліфорнії під час спалаху пандемії H1N1 у 2009 році, що спостерігався у людей із ожирінням, причому 61% випадків смертності від грипу траплялося у дорослих із ожирінням (13). Крім того, у порівнянні зі здоровими дорослими дорослими у дорослих із ожирінням виявлено вищий ризик госпіталізації з приводу респіраторних захворювань під час сезонного грипу, причому шанс заразитися сезонним грипом у дорослих з ІМТ в 1,45 рази перевищує 30,0 - 34,9 кг/м 2 і Шанси для дорослих з ІМТ більше або дорівнюють 35,0 кг/м 2 у 2,12 рази (14).

Таке визначення ожиріння як групи ризику щодо грипозної інфекції представляє серйозну проблему охорони здоров'я, враховуючи експоненціальне зростання ожиріння за останні кілька десятиліть. Нещодавно було вперше зафіксовано історію людства, що ожирілих дорослих людей перевищує кількість дорослих із недостатньою вагою у всьому світі, що свідчить про те, що збільшення поширеності ожиріння не є окремим регіоном, а відображає загальну глобальну тенденцію (15). Цей тривожний ріст поширеності ожиріння в поєднанні з його визначенням як фактором ризику грипу збільшує загрозу важкої інфекції для майже 500 мільйонів людей з ожирінням у всьому світі (16). Це спостереження викликає кілька запитань: Як ожиріння збільшує ризик зараження грипом? Які механістичні аспекти ожиріння спричиняють більшу патологію легенів, ускладнення та/або смертність? Як можна використовувати дані для кращого інформування заходів щодо запобігання грипу, таких як вакцинація чи терапевтичне втручання?

Ожиріння та грип: ключові уявлення, отримані з моделей тварин

Недавні результати, що використовують моделі ожиріння, з’ясували ключові уявлення про можливі механізми грипозної інфекції у людей із ожирінням. Мишачі моделі ожиріння надають унікальний варіант поступового вивчення впливу грипу in vivo (17). Подібно епідеміологічним спостереженням у дорослих із ожирінням, у порівнянні з худими мишами, миші з ожирінням, спричиненим дієтою, інфіковані вірусом грипу, мають вищі показники смертності (18). У ожирілих мишей розвинулось сильніше запалення та пошкодження легенів, більша кількість цитотоксичних CD8 + Т-клітин та менше супресивних Т-регуляторних клітин (18, 19). Крім того, порушення імунної відповіді ожиріних мишей виникали при вторинній грипозній інфекції, внаслідок чого первинна сублетальна грипозна інфекція стимулювала імунологічну пам’ять, подібно до вакцинації. У цих дослідженнях, порівняно з худими мишами, ожирілі миші, інфіковані pH1N1, продемонстрували зниження продукування CD8 + Т-клітин пам'яті IFN-γ, ключового цитокіна, що бере участь у кліренсі грипу (20).

Інші дослідження з використанням мишей із ожирінням, спричиненим дієтою, інфікованим грипом, продемонстрували зменшення популяцій В-клітин, які проживають у кістковому мозку, первинних клітинах пам'яті, відповідальних за вироблення антитіл (21). Цей недолік розвитку В-клітин у пам’яті підтверджується висновком про те, що грип-специфічні антитіла відсутні у мишей із ожирінням на 35 добу після інфікування (19). Крім того, Карлссон та його співробітники виявили, що миші з ожирінням мали нижчий рівень грипо-специфічного антитіла, ніж худі миші, незважаючи на збільшення виробництва нейтралізуючих та нейтралізуючих грип-специфічних антитіл після ад'ювантної вакцинації (22). Крім того, миші з ожирінням мали вищу смертність навіть після стимульованої вакциною вироблення грипозних антитіл, що дозволяє припустити, що клітинні імунні відповіді з порушенням ожиріння відповідають за більшу захворюваність та смертність від грипу (22).

Ці моделі мишей із ожирінням, викликані дієтою з високим вмістом жиру, імітують спостереження, що спостерігаються в клінічних умовах. Однак питання про те, чи впливає ожиріння або дієта на результат інфекції, залишається невід'ємним обмеженням цих типів моделей. В інших моделях дослідники використовували глобальних мишей, що вибивають рецептори лептину (db/db), для вивчення наслідків ожиріння у відповідь на грипозну інфекцію. Лептин, гормон, що виробляється адипоцитами і відповідальний за регуляцію ситості, пов'язує свій рецептор в гіпоталамусі і, таким чином, сигналізує про стан повноти. Цей тип моделі виключає дієту як потенційного споживача, оскільки миші db/db страждають ожирінням, коли їх годують стандартною дієтою чау, через відсутність сигналів про насичення, стимульованих лептином. Однак глобальне виснаження рецепторів лептину також впливає на інші типи клітин, які використовують сигнали лептину.

Порівняно з худими мишами дикого типу, ожиріні миші з дефіцитом рецептора лептину (db/db) виявляли більшу смертність, вищі показники запалення легенів та зниження кліренсу вірусу при зараженні вірусом грипу pH1N1 (23). Цікаво, що вибірково вибиває рецептори лептину шляхом схрещування трансгенних Cre та повністю флоксованих (fl) мишей для макрофагів (LysM-Cre +/+/LepR fl/fl) та клітин епітелію легенів (SP-C-Cre +/+/LepR fl/fl) мишей, інфікованих грипом, не змінило кліренс вірусу, пошкодження легенів або смертність порівняно з мишами дикого типу (23). Ці дані свідчать про те, що сигналізація про лептин в інших типах імунних клітин може мати вирішальне значення при адаптивній імунній відповіді на вірус грипу. Інші дослідження підтверджують докази того, що лептин відіграє вирішальну роль у імунній відповіді Т-клітин на патогени шляхом сприяння гліколітичній активності ефекторних Т-клітин (24).

Щоб підтвердити, чи відповідає ожиріння, не залежне від дієти, спостережувані порушення у відповідь на грип, наша лабораторія використовувала модель мишей з рецептором гіпоталамусного лептину - нокаут (LepR H -/-). Після схрещування повністю флоксированної миші рецептора лептину з трансгенною мишкою Cre під контролем промотору Nkx2.1 [C57BL/6J-Tg (Nkx2-1-cre) 2S], миші, у яких відсутні рецептори лептину гіпоталамусу, ожиріли в результаті гіперфагії, тоді як споживають ту саму дієту чау, що і їх худий контроль (LepR HFlox/Flox) (18). У цій моделі було виявлено, що гіпоталамічні лептин-дефіцитні миші з ожирінням (LepR H -/-) порівняно з худими мишами (LepR HFlox/Flox), які харчувались однаковою дієтою, мали підвищену смертність після зараження грипом pH1N1. Крім того, миші з ожирінням LepR H -/- мали менше CD4 + та CD8 + Т-клітин, а також зменшували кількість та активність Т-регуляторних клітин бронхоальвеолярного лаважу (18). Цікаво, що порівняно з худими контролями, як миші з ожирінням, спричиненим дієтою, так і миші з ожирінням LepR H -/-, мали змінені метаболічні профілі в легеневій тканині після зараження pH1N1 (18).

Подальші дослідження показали, що після грипозної інфекції ожиріні миші виявляли змінені метаболічні профілі в легенях, печінці, брижовій жировій тканині, сироватці крові, сечі та фекаліях (25). Ці дослідження демонструють порушення метаболічного профілю, а також імунну відповідь ожирених мишей у порівнянні з худими мишами дикого типу у відповідь на грипозну інфекцію. Крім того, лептин може відігравати вирішальну роль у імунній відповіді певних типів клітин у відповідь на вірус грипу. Ожиріння за своєю суттю є метаболічним станом, при якому тривале споживання калорій призводить до порушення регуляції гормонів та поживних речовин та прозапального середовища. Це змінене метаболічне середовище припускає, що метаболічні фактори можуть спричиняти більш високі показники грипозної інфекції та смертності.

Ожиріння та грип: поступове розуміння можливих механізмів

На додаток до модельних досліджень на мишах, клінічні дослідження з людьми також дали велике розуміння того, як ожиріння змінює імунну відповідь на грип. У 2011 році наша група заснувала спостережне клінічне дослідження, в якому учасники отримували протигрипозну вакцину та проходили до- та поствакцинацію венозної крові, щоб виділити мононуклеарні клітини сироватки та периферичної крові. Ми виявили, що через 30 днів після вакцинації не спостерігалось суттєвих відмінностей у специфічних до грипу серологічних реакціях на вакцину між особами із здоровою вагою, надмірною вагою та ожирінням. Цікаво, що, однак, у дорослих із надмірною вагою та ожирінням спостерігався більший спад типів антитіл проти грипу через 1 рік після щеплення (26).

Крім того, одноядерні клітини периферичної крові від дорослих із здоровою вагою, надмірною вагою та ожирінням, вакцинованих проти грипу, стимулювали вірусом грипу H1N1 in vitro. Ми виявили, що CD4 + та CD8 + Т-клітини дорослих із ожирінням та надмірною вагою виражають менше активаційних та функціональних маркерів, ніж у дорослих із здоровою вагою (27). Ці порушення включали меншу експресію маркерів активації CD28, ліганд CD40, CD69 та IL-12R, а також знижену експресію IFN-γ та гранзиму В, критичних цитокінів, що продукуються ефекторними Т-клітинами, що беруть участь у кліренсі грипу (25). Крім того, не було відмінностей в активації або функції дендритних клітин, що свідчить про те, що ожиріння впливає на активацію та функцію Т-клітин незалежно від презентації антигену (25).

У сезони грипу 2013–2014 та 2014–2015 років наша група вивчала відповіді на антитіла до грипу 1022 учасників дослідження, що спостерігалися щотижня на наявність лабораторно підтвердженого грипу чи грипоподібної хвороби. Ми виявили, що в порівнянні з вакцинованими дорослими здорової ваги дорослі вакциновані дорослі ожирінням мали вдвічі більший ризик грипу або грипоподібних захворювань, незважаючи на еквівалентні реакції антитіл на грип до вакцини (28). Цей висновок свідчить про те, що порушення клітинної імунної відповіді, а саме CD4 + та CD + ефекторні Т-клітини, відповідають за вищий спостерігається ризик ожиріння дорослих людей на грип. Ця знахідка кидає виклик чинному стандарту захисту від вакцинації проти грипу. Це говорить про те, що дорослим з ожирінням можуть знадобитися альтернативні підходи для досягнення захисту від грипу, подібно до людей похилого віку та з ослабленим імунітетом.

Ожиріння, як метаболічний стан, часто призводить до гіперінсулінемії, гіперлептинемії та порушення регуляції поживних речовин. Крім того, те, як метаболізм Т-клітин керує гомеостазом, проліферацією та функцією клітин, добре встановлено (29, 30). Враховуючи порушення Т-клітин на мишачих моделях грипозної інфекції, що збігаються із змінами в метаболічному середовищі мишей із ожирінням, цілком імовірно, що зміни в метаболічному профілі Т-клітин, що виникають внаслідок ожиріння, можуть спричинити функціональні порушення. Недавні дослідження продемонстрували, як передача сигналів інсуліну та лептину в Т-клітинах може керувати гліколітичними профілями ефекторних Т-клітин, підтримуючи проліферацію та функціонування клітин (24, 31). Інші фактори, такі як запальні цитокіни та активація адипоцитів Т-клітин, були задіяні в перекосі популяцій Т-клітин, сприяючи таким чином прозапальному мікросередовищу та погіршуючи імунну відповідь на грип (32–34). Однак, як надлишок сигналізації інсуліну або лептину, поряд з іншими обезогенними факторами, змінює метаболічний профіль і, отже, функція цих критичних імунних клітин залишається невідомою.

Висновки

Грип - це дуже заразна інфекція дихальних шляхів, яка щороку спричиняє сезонні наслідки. Крім того, грип представляє значну загрозу для здоров’я населення, оскільки занесення нового вірусу може створити високопатогенну пандемію. Нещодавнє визначення ожиріння як незалежного фактора ризику захворюваності та смертності на грип збільшує ризик зараження грипом для майже 500 мільйонів людей із ожирінням у всьому світі. Розуміння механістичної ролі ожиріння у збільшенні ризику захворюваності та смертності на грип залишається фундаментальним для боротьби з цим вірулентним збудником.

Недавні висновки про те, що вакциновані ожирілі дорослі мають подвійний ризик грипу або грипоподібних захворювань, порівняно з вакцинованими дорослими здорової ваги, незважаючи на однакову серологічну реакцію на вакцину, заперечують сучасний стандарт захисту від грипу. Трансляційні дані свідчать про те, що зміна метаболічного профілю Т-клітин у людей із ожирінням погіршує активацію та функцію цих критичних адаптивних імунних клітин. Як системні метаболічні зміни ожиріння безпосередньо впливають на імунну реакцію на грип? Ми припускаємо, що гіперінсулінемія або гіперлептинемія можуть призвести до порушення метаболічної регуляції Т-клітин, що погіршує їх функцію у відповідь на грип. Отже, метаболічне відновлення клітинних імунних клітин може мати вирішальне значення для відновлення їхньої функції та зменшення ризику захворюваності та смертності на грип у людей із ожирінням.