Роль лептину та меланокортинів ЦНС у гіпертензії ожиріння

Анотація

МЕТА ОГЛЯДУ

Ожиріння є основною проблемою охорони здоров'я у всьому світі. Надмірне збільшення ваги є найбільш значущою, яку можна запобігти, причиною підвищення артеріального тиску (АТ) у пацієнтів з есенціальною гіпертензією та збільшує ризик серцево-судинних та ниркових захворювань. Наша мета - переглянути механізми, що пов'язують ожиріння з артеріальною гіпертензією, з особливим акцентом на роль лептину та меланокортинової системи мозку у стимулюванні симпатичної активації при ожирінні.

НОВІ ВИСНОВКИ

Незважаючи на підвищений інтерес до ожиріння як основного ризику розвитку гіпертонії, точні механізми, що пов'язують надлишкову вагу зі збільшенням АТ, все ще невловимі. Сучасні дані свідчать про те, що посилена активність симпатичної нервової системи (СНС) сприяє порушенню натрійурезу ниркового тиску та затримці натрію при ожирінні. Недавні результати вказують на те, що похідний від адипоцитів гормон, лептин, активує мозкові центри, які регулюють активність SNS через шлях, залежний від системи меланокортину. Взаємодія лептину та меланокортинової системи мозку представляє важливу область досліджень для подальшого розуміння механізмів, що ведуть до активації симпатичної системи при ожирінні.

РЕЗЮМЕ

Симпатична надмірна активність є важливою ланкою між збільшенням надмірної ваги та підвищенням АТ. Гормони/цитокіни, що секретуються жировою тканиною, які взаємодіють з нервовими шляхами (наприклад, меланокортинова система), схоже, відіграють ключову роль у сприянні симпатичній активації при ожирінні та представляють потенційні нові мішені для терапії.

ВСТУП

За останні 25–35 років ми спостерігали безпрецедентне зростання поширеності ожиріння як у країнах, що розвиваються, так і в промислово розвинених країнах, де понад 1 мільярд людей страждають ожирінням або надмірною вагою [1]. У США приблизно 35,7% дорослих страждають ожирінням з індексом маси тіла (ІМТ), що перевищує 30 і більше, що 2/3 населення має надлишкову вагу, що становить понад 150 млрд доларів на рік на медичні витрати. [2 **] Ще більш тривожним є збільшення кількості дітей та підлітків із зайвою вагою та ожирінням, яке з 1980 року зросло втричі; Останні оцінки вказують на те, що 18,4% 4-річних дітей страждають ожирінням, і навіть більш високі показники ожиріння спостерігаються у чорношкірих та корінних американських дітей, а також у дітей іспаномовного походження [3].

Ожиріння зміщує розподіл АТ у бік вищих значень

Надмірна вага або ожиріння помітно підвищує ризик серцево-судинних захворювань за допомогою декількох механізмів, включаючи діабет, дисліпідемію, атеросклероз, ниркові захворювання та гіпертонію [4, 5]. Наприклад, оцінки ризику, проведені популяційними дослідженнями, свідчать про те, що надмірне збільшення ваги може становити від 80% до 90% ризику діабету та інших метаболічних розладів та до 65% - 75% ризику есенціальної гіпертонії [4] . Хоча поширеність артеріальної гіпертензії вища серед людей із ожирінням, ніж серед худих популяцій, не всі люди з ожирінням, оцінені за стандартними клінічними критеріями, виявляються гіпертоніками. Однак надмірне збільшення ваги зміщує розподіл АТ у бік вищих значень. Таким чином, люди з ожирінням, які не класифікуються як гіпертоніки, мали б нижчий АТ при меншій масі тіла [5, 6]. Ця концепція підтверджується майже лінійною залежністю між індексом маси тіла (ІМТ) та АТ, тим фактом, що надмірне збільшення ваги передбачає майбутній розвиток гіпертонії [7], і що втрата ваги допомагає запобігти розвитку гіпертонії та знижує АТ у більшості гіпертоніки [8].

Механізми підвищення АТ при ожирінні: важлива роль симпатичної нервової системи (СНС)

Незважаючи на встановлене значення ожиріння як головної причини есенціальної гіпертензії, механізми, за допомогою яких надмірна вага підвищує АТ, не є до кінця вивченими. Гіпертонія, пов’язана з ожирінням, пов’язана із затримкою натрію та порушенням натрійурезу ниркового тиску (зсув праворуч кривої тиск-натрійурез у бік гіпертонічного рівня) [7, 9]. Здається, це опосередковується, принаймні частково, активацією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (RAAS), фізичним здавленням нирок оточуючим вісцеральним жиром та збільшенням жиру в ниркових пазухах та посиленням діяльності симпатичної нервової системи (SNS) [ 7]. Незважаючи на те, що ці 3 основні фактори тісно взаємопов’язані і діють спільно, погіршуючи натрієрез ниркового тиску та підвищуючи АТ у людей із ожирінням, у цьому огляді ми зосередимося на ролі посиленої активності СНС.

Ожиріння пов’язане із специфічною для тканин активацією симпатичної нервової системи

Надмірне збільшення ваги, особливо якщо воно супроводжується підвищеним ожирінням вісцерального відділу, пов'язане з посиленням активності СНС, яке, як було доведено, бере участь у розвитку гіпертонії у людей із ожирінням, а також у тваринних моделях ожиріння, спричиненого дієтою [10, 11]. Зростання активності СНС при ожирінні, спричиненому дієтою, виявляється, розвивається вже через тиждень після вживання дієти з високим вмістом жиру [12], і навіть помірне збільшення ваги у небідних суб'єктів асоціюється із збільшенням активності СНС [10 **]. Хронічна фармакологічна блокада адренергічних рецепторів також спричиняє більші зниження АТ у людей, що страждають ожирінням, порівняно з худими суб’єктами гіпертонічної хвороби [13]. Однак зростання активності SNS при ожирінні є помірним і відбувається лише в певних органах і тканинах замість загальної симпатичної активації всього тіла. Наприклад, у людей із ожирінням активність СНС у скелетних м’язах та нирках підвищена, тоді як серцево-симпатична активність мінімально збільшується або навіть зменшується через гальмування барорефлексу [14]. Більше того, посилена ниркова активність СНС, що веде до затримки натрію та порушення натрійурезу тиску, є основним механізмом підвищення АТ із надлишковою вагою, а не периферичною вазоконстрикцією, спричиненою масовою широкою активацією СНС [6].

Окрім специфіки тканин, підвищена активність SNS при ожирінні також змінюється залежно від етнічної приналежності та розподілу жиру в організмі, а вісцеральне ожиріння викликає більшу активацію SNS, ніж підшкірне ожиріння [6]. Причини такого сильнішого зв'язку між ожирінням вісцеральної зони та активацією СНС порівняно із ожирінням живота або нижніх відділів тіла широко не вивчались, і в більшості досліджень на людях оцінювали активність м'язової СНС, а не ниркову активність СНС. Таким чином, необхідні додаткові дослідження для вивчення впливу розподілу жиру в організмі та диференціальної регуляції активності СНС, а також його тісний зв’язок із підвищенням АТ при ожирінні.

Запропоновано кілька факторів, що сприяють підвищенню активності СНС при ожирінні, включаючи порушення барорефлекторної чутливості, ангіотензин II, гіперінсулінемія, апное сну, гіпогрелінемія та гіпоадіпонектемія. Роль цих факторів у активації СНС та гіпертонії, спричиненій ожирінням, була попередньо розглянута [15], і в цьому короткому огляді ми зосереджуємось головним чином на двох інших факторах, які, як видається, є ключовими гравцями у пов’язуванні надмірної ваги зі збільшенням активності СНС: гіперлептинемія та 2) активація нейронів проопіомеланокортину мозку (POMC) та рецепторів меланокортину-4 (MC4R).

Лептин регулює гомеостаз маси тіла і підвищує активність SNS та АТ

Ожиріння може бути пов'язане з "селективною" стійкістю до лептину

ожиріння

Схематичне зображення серцево-судинних та метаболічних ефектів осі лептин-MC4R при ожирінні. SNS вказує на симпатичну нервову систему; Na вказує на натрій; POMC вказує на проопіомеланокортин; MC4R вказує на рецептор меланокортину 4; ЦНС вказує на центральну нервову систему.

Спеціальна активація LR та/або диференціальна активація внутрішньоклітинних сигнальних подій може сприяти селективній стійкості до лептину при ожирінні (рисунок 1)

LR мають широке розподіл у головному мозку, і більшість попередніх досліджень, спрямованих на виявлення конкретних місць, відповідальних за вплив лептину на регуляцію апетиту, за допомогою генетичних підходів, майже незмінно рекапітулювали ожиріння, що спостерігається у тварин, з делецією LR із цілого мозку. . Однак Vong та колеги [22 *] нещодавно показали, що видалення LR у габаергічних нейронах рекапітулює більшу частину фенотипу ожиріння, який спостерігається при дефіциті лептину, включаючи важке ожиріння на початку захворювання, гіперфагію, гіперглікемію та гіперінсулінемію; але оскільки габаергічні нейрони численні і широко розподілені, досі незрозуміло, які типи нейронів або ділянки мозку є найбільш важливими для опосередкування впливу лептину на апетит та гомеостаз маси тіла. Крім того, чи не спостерігається ожиріння у мишей з видаленими LR у габаергічних нейронах підвищенням АТ, невідомо.

Система меланокортину ЦНС опосередковує вплив лептину на активність SNS та АТ

MC4R не тільки важливі для прийому їжі та регулювання маси тіла, але можуть бути ключовим компонентом, що пов'язує ожиріння та гіперлептинемію з підвищеною активністю SNS та гіпертонією. Миші з дефіцитом ожиріння MC4R нормотензивні в порівнянні з худими контролерами дикого типу, вони стійкі до пресорних ефектів хронічного введення лептину [28], а активація MC4R за допомогою синтетичних агоністів підвищує активність RSNA та АТ [11]. Важливість системи меланокортину головного мозку, особливо MC4R, для сприяння підвищенню рівня ожиріння РНК та АТ, спричиненого ожирінням, також підтверджується дослідженнями на людях з мутаціями MC4R. Ці суб'єкти знизили 24-годинну екскрецію норадреналіну, знизили діастолічний та систолічний АТ та нижчу поширеність артеріальної гіпертензії, ніж люди з ожирінням із нормальною функцією MC4R [29 **]. Також фармакологічна активація MC4R у людей помітно підвищує АТ, подібно до реакцій, що спостерігаються у гризунів [29 **, 11]. Тому у людей, а також у гризунів хронічна стимуляція MC4R підвищує АТ, і наявність функціонального шляху POMC-MC4R, як видається, необхідна для ожиріння та гіперлептинемії для підвищення активності SNS та АТ.

На додаток до опосередкування ефектів лептину, активація MC4R може виконувати більш фундаментальну роль у модуляції активності SNS у відповідь на інші подразники. Наприклад, фармакологічний антагонізм MC4R помітно знижує АТ у спонтанних гіпертонічних щурів (SHR) (експериментальна модель гіпертонії з підвищеною активністю SNS) в тій же мірі, що досягається блокадою адренергічних рецепторів [30]. Ефекти різних інших пептидів, які індукують активацію SNS та підвищують АТ, також запобігаються антагонізмом MC4R [31, 32]. Крім того, блокада MC4R спричинила більше зниження АТ у людей із ожирінням порівняно з худими щурами Цукера, демонструючи роль MC4R у регулюванні активності SNS та АТ навіть у моделях, у яких відсутні нормальні дії лептину [33 *].

Фактори ожиріння, які можуть посилити пресорні дії осі Лептин-MC4R

Незважаючи на чіткі докази того, що лептин і MC4R важливі для надлишкової ваги для збільшення RSNA і АТ, зростання АТ, яке спостерігається під час хронічного прийому агоністів лептину або MC4R, є помірним. Одним із факторів, який може компенсувати частину гіпертонічних ефектів активації лептину-MC4R, є втрата ваги, яка часто виникає при введенні лептину або агоністів MC4R. Іншим потенційним поясненням помірного гіпертонічного ефекту агоністів лептину та MC4R у худорлявих тварин є те, що ожиріння може бути пов'язане з іншими факторами, що підсилюють хронічні пресорні дії осі лептин-MC4R. Ендотеліальна дисфункція, яка часто розвивається при ожирінні і може призвести до зниження доступності оксиду азоту, помітно посилює вплив лептину або активації MC4R на АТ. Наприклад, введення інгібітора оксиду азоту синтази L-NAME помітно посилило хронічний гіпертензивний ефект лептину, а також агоніста MC4R у щурів [34, 35].

В недавньому дослідженні Hilzendeger et al. припустив, що лептин може також взаємодіяти з RAAS головного мозку для регулювання активності SNS та АТ [36]. Ожиріння також пов'язане зі зниженим рівнем факторів, які, як вважають, діють у ЦНС, щоб зменшити СНС та притупити пресорні ефекти активації лептину та MC4R, включаючи грелін та адипонектин [37]. Однак роль гіпогрелінемії, гіпоадіпонектемії та підвищеного рівня ангіотензину II при ожирінні серед інших факторів, що сприяють посиленню серцево-судинних реакцій на активацію лептину або MC4R, до наших знань не вивчалась і залишається незрозумілою.

ВИСНОВКИ

Ожиріння є основною причиною гіпертонії та серцево-судинних захворювань у всьому світі. Надмірне збільшення ваги пов’язане з активацією СНС, що сприяє затримці натрію в нирках та порушенню натрійурезу тиску. Підвищення рівня циркулюючого лептину та активація системи меланокортину в мозку, зокрема MC4R, є ключовими факторами, що пов’язують ожиріння, збільшення РСНА та підвищений АТ ( Малюнок 2 ). Недавні дослідження показують, що вісь лептин-MC4R здійснює диференційний контроль апетиту, метаболічних та серцево-судинних функцій. Розкриття конкретних дій активації LR та MC4R та внесків різних внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, активованих LR, у контролі апетиту, метаболічних функцій та активності SNS є критичним для розробки кращих препаратів проти ожиріння з мінімальними серцево-судинними та нирковими побічними ефектами. ефекти.

Схематичне зображення взаємодії між ожирінням, лептином та системою меланокортину мозку. LR вказує на рецептор лептину; MC4R вказує на рецептор меланокортину 4; POMC вказує на білок проопіомеланокортин; α-MSH вказує на α-меланоцитостимулюючий гормон; цАМФ позначає циклічний аденозинмонофосфат; АТ вказує на артеріальний тиск; ЧСС вказує на частоту серцевих скорочень; PVN вказує на паравентрикулярне ядро ​​гіпоталамуса; ЛГ вказує на бічний гіпоталамус; ARC вказує на дугоподібне ядро ​​гіпоталамуса; (±) означає стимуляцію або ослаблення. Примітка: хоча це схематичне зображення підкреслює важливість локалізації нейронів POMC в ARC і проектування на MC4R, що містять нейрони в PVN і бічній гіпоталамічній області, MC4R експресуються в багатьох інших важливих ядрах в гіпоталамусі та інших регіонах переднього мозку, а також у стовбур мозку, де також знайдені нейрони POMC. Однак роль нейронів POMC стовбура мозку, а також нейронів, що містять MC4R, в цій області в регуляції апетиту та серцево-судинної функції досі залишається незрозумілою.

КЛЮЧОВІ МОМЕНТИ

Надмірна надбавка ваги є основною причиною есенціальної гіпертензії у людини;

Ниркова симпатична надмірна активність сприяє затримці натрію та підвищеному АТ при ожирінні;

Гіперлептинемія та активація системи меланокортину мозку (MC4R) відіграють ключову роль у зв’язку ожиріння, симпатичної активації та підвищеного АТ при ожирінні;

ПОДЯКІ

Дослідження авторів було підтримано грантом Національного інституту серця, легенів і крові (P01 HL 51971) та грантами Американської асоціації кардіологів на розвиток Олександра А. да Сілви та Жуссари М. ду Кармо.