Фактори ризику раку ендометрія: ожиріння, гіпертонія та діабет

Мері Енн Е. Загарія, PharmD, MS, CGP
Незалежний старший фармацевт-консультант з питань догляду та президент MZ Associates, Inc.,
Норвіч, Нью-Йорк
www.mzassociatesinc.com
Обраний головою 2013-2014 рр., Рада уповноважених, Комісія з сертифікації в геріатричній фармації
Одержувач досконалості в геріатрії
Нагорода за аптечну практику від Комісії з сертифікації в геріатричній фармації.

Рак - давня хвороба, яку також часто описували як визначальну чуму нашого покоління. 1 Серед жінок у Сполучених Штатах кожна третя людина за життя страждає на рак. 1 Що стосується раку статевих органів у жінок, уражаються п’ять основних місць: вульва, піхва, шийка матки, матка та яєчник. За оцінками Американського онкологічного товариства, в 2014 році в США буде діагностовано приблизно 52 630 нових випадків раку матки, а близько 8 590 жінок помруть від раку матки. 2 Загалом у США рак ендометрія (ЕК; рак слизової оболонки матки ендометрія) є найпоширенішим раком жіночих репродуктивних органів, і його частота зростає. 2-4 EC рідко зустрічається у жінок 55 років. 2 EC є найпоширенішим гінекологічним злоякісним захворюванням у людей похилого віку. 3,5 Існує тісний зв'язок раку ендометрія з ожирінням, діабетом та гіпертонією. 6,7 Крім того, із збільшенням поширеності метаболічного синдрому (див Ресурси), тож EC також може стати більш поширеним явищем.

U

фактори

Фактори ризику

Основними факторами ризику розвитку ЕК є ожиріння, діабет та гіпертонія. 8 ТАБЛИЦЯ 1 також стосується інших факторів ризику, включаючи використання естрогену та тамоксифену, який не протистоїть, протягом> 5 років. Ризик виникнення естрогену без опозиції (високий рівень циркулюючого рівня естрогену з відсутністю або низьким рівнем прогестерону) потенційно пов’язаний із ожирінням, синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ), нуліпарністю, пізньою менопаузою, естрогенпродукуючими пухлинами, ановуляцією та монотерапією естрогеном. 8 Спадковість сприяє розвитку ЕК у 10% випадків, причому приблизно половина цих випадків трапляється в сім'ях із спадковим неполіпозним колоректальним раком (синдром Лінча). 8

U

Патологічна основа хвороби

Протягом багатьох років спостерігали, що ЕК різняться за гістологічним виглядом та клінічними ознаками; епідеміологічна, клініко-патологічна та молекулярна підтримка цих спостережень була надана шляхом систематичних досліджень. 9,10 Гіперплазія ендометрія зазвичай передує ЕК; більше 80% ЕК - це аденокарциноми. 3,8 Найбільш поширеним типом раку ендометрія є ендометріоїдна аденокарцинома.

Канцерогенез ендометрія розуміється як дуалістична модель, що включає класичний естроген-керований шлях, а також альтернативний шлях, який, здавалося б, не пов'язаний з гормонами (ТАБЛИЦЯ 2). 10 Більшість карцином, що виникають із матки, залежать від естрогену та пов’язані з ожирінням та гіпертонією. 5 Вони позначаються ЕК типу I, діагностуються у жінок молодшого віку або в перименопаузі, і, як правило, завдяки їх ранньому діагностуванню, вторинному після постменопаузальної кровотечі, вони мають більш доброякісні гістологічні особливості та хороший прогноз. 5,8 Навпаки, ЕК типу II розвиваються у пацієнтів старшого віку, не залежать від гормонів і відповідають за більшість рецидивів та смертей, пов’язаних з ЕК. 5 Серозний рак матки становить до 10% усіх пухлин ендометрію і є найбільш біологічно агресивним варіантом EC типу II. Крім того, пропонуються також генетичні відмінності, деякі з яких викладені в ТАБЛИЦЯ 2. Слід зазначити, що чим вищий (більш недиференційований) ступінь пухлини, тим більша ймовірність глибокої інвазії міометрія, метастазів в таз або пара-аортальні лімфатичні вузли або позаутробного поширення. 8

U

Клінічні прояви, діагностика та стадія

Типовим симптомом раку ендометрія є постменопаузальна кровотеча, яку зазвичай визначають як вагінальну кровотечу, яка виникає через 6 місяців і більше після припинення менструальної функції. 8,11 Кровотеча зазвичай безболісна і може бути окремим епізодом кров'янистих виділень або рясної кровотечі протягом днів або місяців. 11 Коли виникають незрозумілі вагінальні кровотечі, слід виключити злоякісні новоутворення; стійкі вагінальні кровотечі в постменопаузі слід досліджувати агресивно. 12 Вік та стан менструального циклу впливають на причину аномальних вагінальних кровотеч; у жінок у постменопаузі структурні розлади є загальними причинами (ТАБЛИЦЯ 3). 12 Хоча вагінальні кровотечі в постменопаузі залишаються головним симптомом раку ендометрія, повідомлення про випадки захворювання показали, що це може бути незвичним ознакою інших захворювань, зокрема, включаючи неходжкінську лімфому та аденокарциному підшлункової залози. 13,14

U

Рекомендується відбір зразків методом кюретажу ендометрія або прагнення виключити ЕК, особливо для жінок віком> 40 років. 8,11 Діагноз ЕК заснований на біопсії ендометрія, гістологічному дослідженні тканин та хірургічному стадії (див. ресурсів). 8,15 Хоча рак шийки матки можна виявити за допомогою оцінки клітин шийки матки (Пап-тест), звичайного скринінгового тесту на рак ендометрія не існує (а також на рак яєчників, піхви та вульви). 15 Під час менопаузи жінки із середнім ризиком повинні бути проінформовані про ризики та симптоми раку ендометрія та настійно заохочені повідомляти лікаря про будь-які несподівані кровотечі або плямистість.

Лікування та прогноз

Лікування, як правило, полягає у повній гістеректомії та двосторонній сальпінгоофоректомії; залежно від стадії, в деяких випадках рекомендоване лікування також включає дисекцію лімфатичних вузлів, променеву терапію таза та/або хіміотерапію (зокрема, карбоплатин плюс паклітаксел або доксорубіцин плюс цисплатин як альтернатива). Посилання 8 обговорює більш конкретне лікування стадій I-IV. 8,11

Середній рівень виживання за 5 років коливається від 70% до 95% для I або II стадії та від 10% до 60% для III або IV стадії; загалом 63% пацієнтів з ЕК не страждають від раку через 5 років і більше після лікування. 8 Прогнозування краще при пухлинах I типу, які, як правило, діагностуються у молодих жінок або жінок у перименопаузі, зазвичай реагують на естроген і мають більш доброякісні гістологічні особливості. 8 Прогноз гірший для пацієнтів старшого віку, пацієнтів з пухлинами вищої категорії та осіб з більш широким поширенням. 8

Метформін вивчався для хворих на рак ендометрія

Як зазначено вище, порушення толерантності до глюкози та діабет є факторами ризику розвитку раку ендометрія. 7 Сенсибілізатори інсуліну, особливо бігуанід метформін, широко застосовуються для лікування пацієнтів із СПКЯ; метформін покращує резистентність до інсуліну та гіперінсулінемію у цих жінок, але також покращує овуляцію та регулярність менструального циклу при тривалому застосуванні. 16 Метформін не тільки пригнічує вироблення глюкози в печінці, але також продемонстрував сприятливий вплив на інші типи тканин, включаючи жирову тканину, скелетні м’язи та ендотелій судин; нещодавно було показано, що препарат пригнічує ріст клітин раку молочної залози.

Тан та співавт. Намагався вивчити вплив лікування метформіном на клітини аденокарциноми ендометрія людини; вони вивчали вплив метформіну на інвазію in vitro та метастазування в клітинах аденокарциноми ендометрія людини. 16 Інвазія in vitro в клітинах ендометрію людини значно ослаблена сироватками від жінок СПКЯ після 6 місяців лікування метформіном (850 мг двічі на день) порівняно з відповідними контролями (P 16 Хоча дослідники дійшли висновку, що потенційно метформін може служити допоміжним лікуванням у лікуванні пацієнтів з раком ендометрія, вони наголосили, що результати цього дослідження потребують подальшого дослідження за допомогою рандомізованих контрольованих досліджень. 16

Результати передопераційного віконного дослідження метформіну для лікування раку ендометрія, невеликого, відкритого, інтервенційного дослідження з одногруповим дизайном дослідження, були представлені в березні 2014 року на 45-й щорічній зустрічі з питань раку жінок у місті Тампа, Флорида. 17 Учасниками дослідження були жінки з ожирінням (ІМТ 30) з ендометріоїдною ЕК, які отримували короткочасне лікування метформіном (850 мг один раз на день протягом 1-4 тижнів), яке тривало до дня до хірургічного етапу. 17 Шулер та співавт. Дійшли висновку, що в цьому дослідженні для оцінки антипроліферативних та молекулярних ефектів метформіну у пацієнтів із ожирінням на ЕК метформін значно зменшив проліферацію з паралельними ефектами на інгібування шляху mTOR. Були знайдені відмінності в метаболічних ефектах метформіну у пацієнтів, які реагували на реакцію, та у тих, хто не відповідав на лікування. Далі дослідники дійшли висновку, що дослідження забезпечує підтримку терапевтичних клінічних випробувань метформіну при цьому захворюванні, спричиненому ожирінням. 17

Невадунський та співавт. Зауважили, що серед пацієнтів із діабетом, які застосовували метформін, які страждали на рак яєчників та молочної залози, було зареєстровано більшу виживаність без прогресування захворювання, тоді як жодні дослідження не оцінювали зв'язок використання метформіну із виживаністю у жінок з ЕК. 7 У своєму ретроспективному когортному дослідженні, проведеному в одній установі, вони виявили, що більша загальна виживаність спостерігалась у жінок з діабетом з неендометріоїдним ЕК, які застосовували метформін, ніж у хворих на цукровий діабет, які не застосовували метформін, а також у неендометріоїдних ЕК у людей, які не отримували мають діабет; ця асоціація залишалася значною після коригування віку, клінічної стадії, ступеня, хіміотерапії, променевого лікування та наявності гіперліпідемії при багатофакторному аналізі. 7 Не виявлено зв'язку між використанням метформіну та загальною виживаністю у хворих на цукровий діабет з ендометріоїдною гістологією. Невадунський та ін. Дійшли висновку, що пацієнти з діабетичним ЕК з неендометріоїдними пухлинами, які застосовували метформін, мали нижчий ризик смерті, ніж жінки з ЕК, які не застосовували метформін, припускаючи, що метформін може бути корисним як допоміжна терапія для неендометріоїдної ЕК. 7

Роль фармацевта

Допомога пацієнтам та вихователям зрозуміти фактори ризику ЕК, особливо стосовно медикаментозної терапії, повинна бути включена в процес консультування з фармакотерапії. Фармацевтам рекомендується розробляти плани фармакотерапії, які:

• Належним чином розглянути та прагнути покращити результати здоров’я, пов’язані з ожирінням, гіпертонією та діабетом

• Вирішення інших метаболічних порушень, таких як нещодавні збільшення ваги та порушення ліпідів

• Мінімізуйте або усуньте ризик асоційованого з наркотиками метаболічного синдрому (як для атипових антипсихотичних засобів другого покоління [СГА])

Крім того, слід визначити мінімізацію ризику та відповідні стратегії управління; наприклад, включаючи рекомендації щодо консультування з питань фізичної активності та харчування, коли це доречно, для пацієнтів, які отримують терапію цими СГА, пов'язаними зі значним збільшенням ваги; а також пацієнти із надмірною вагою або ожирінням до початку терапії СГА. 18–20 Фармацевти можуть також вирішити різке зростання призначення антипсихотичних препаратів, що у людей похилого віку пов’язано з їх суперечливим використанням для контролю поведінкових симптомів деменції. Серед пацієнтів літнього віку з діабетом початок дії типових та атипових антипсихотичних засобів був пов'язаний із значно підвищеним ризиком госпіталізації з приводу гіперглікемії. В одному дослідженні майже 70% гіперглікемічних подій серед нових споживачів антипсихотиків відбулося протягом 2 тижнів після початку лікування. 21

Висновок

Роль фармацевта у вирішенні несприятливого метаболічного стану за допомогою мінімізації ризику та відповідних стратегій управління може допомогти зменшити ризики, пов’язані з розвитком раку ендометрія, стану з частотою, що зростає.