Синдром Картагенера

Картагенерівський синдром - це тип первинної циліарної дискінезії, який характеризується тріадою хронічного синуситу, бронхоектазів та situs inversus totalis (дзеркальне відображення внутрішніх органів) 1). Ознаки та симптоми синдрому Картагенера варіюються, але можуть включати дихальний дистрес у новонароджених; часті інфекції легенів, синусів та середнього вуха, починаючи з раннього дитинства; і чоловіче та жіноче безпліддя 2) .

Ознаки та симптоми синдрому Картагенера викликані аномальними війками та джгутиками. Війки - це мікроскопічні, схожі на пальці виступи, що стирчать з поверхні клітин. Вони виявляються в оболонках дихальних шляхів, репродуктивної системи та інших органів і тканин. Джгутики - це хвостоподібні структури, подібні до війок, які рухають клітини сперми вперед.

У дихальних шляхах війки узгоджено рухаються вперед-назад, щоб рухати слиз у напрямку до горла. Цей рух слизу допомагає виводити рідину, бактерії та частинки з легенів. Більшість дітей із синдромом Картагенера мають проблеми з диханням при народженні, що свідчить про те, що війки відіграють важливу роль у очищенні внутрішньоутробної рідини від легенів. Починаючи з раннього дитинства, у постраждалих людей часті інфекції дихальних шляхів. Без належного функціонування війок в дихальних шляхах бактерії залишаються в дихальних шляхах і викликають інфекцію. Люди з синдромом Картагенера також мають цілорічну закладеність носа та хронічний кашель. Хронічні інфекції дихальних шляхів можуть спричинити стан, званий бронхоектатичною хворобою, який пошкоджує проходи, звані бронхами, ведучи від дихальної труби до легенів і може спричинити загрозу життю проблем з диханням.

Деякі люди з синдромом Картагенера мають аномально розміщені органи в грудях і животі. Ці відхилення виникають на початку ембріонального розвитку, коли встановлюються відмінності між лівою та правою сторонами тіла. Близько 50 відсотків людей з синдромом Картагенера мають дзеркальне відображення внутрішніх органів (situs inversus totalis). Наприклад, у цих осіб серце знаходиться на правій стороні тіла, а не на лівій. Situs inversus totalis не викликає явних проблем зі здоров’ям. Коли у когось із первинною циліарною дискінезією є situs inversus totalis, часто говорять про синдром Картагенера.

Приблизно у 12 відсотків людей із синдромом Картагенера є стан, відомий як гетеротаксичний синдром або situs ambiguus, який характеризується порушеннями роботи серця, печінки, кишечника або селезінки. Ці органи можуть бути структурно аномальними або неправильно розташованими. Крім того, у уражених осіб може бути відсутність селезінки (аспленія) або множинна селезінка (поліспленія). Гетеротаксичний синдром виникає внаслідок проблем встановлення лівої та правої сторін тіла під час ембріонального розвитку. Ступінь вираженості гетеротаксики в різних випадках сильно варіюється.

Синдром Картагенера також може призвести до безпліддя. Енергійні рухи джгутиків необхідні для просування сперматозоїдів вперед до жіночої яйцеклітини. Оскільки їхні сперматозоїди не рухаються належним чином, чоловіки з синдромом Картагенера зазвичай не можуть виховувати дітей. Безпліддя трапляється у деяких постраждалих самок і, ймовірно, через аномалію війок у фаллопієвих трубах.

Ще однією особливістю первинної циліарної дискінезії є повторювані вушні інфекції (середній отит), особливо у маленьких дітей. Середній отит може призвести до постійної втрати слуху, якщо його не лікувати. Вушні інфекції, ймовірно, пов'язані з аномальними віями у внутрішньому вусі.

Рідко у осіб з синдромом Картагенера накопичується рідина в мозку (гідроцефалія), ймовірно через аномалію вій у мозку.

Синдром Картагенера може бути викликаний змінами (мутаціями) багатьох різних генів, які успадковуються аутосомно-рецесивно. Хоча вчені виявили багато генів, пов'язаних із синдромом Картагенера, генетична причина деяких випадків невідома 3) .

Повідомляється про поширеність синдрому Картагенера приблизно 1: 15 000 живонароджених 4). Враховуючи труднощі в діагностиці первинної циліарної дискінезії, помилковий діагноз є поширеним явищем, і тому первинна циліарна дискінезія може бути більш поширеною, ніж повідомлялося.

Лікування синдрому Картагенера не існує. Лікування варіюється залежно від ознак та симптомів, наявних у кожної людини, але може включати терапію очищення дихальних шляхів та антибіотики 5) .

Причини синдрому Картагенера

Синдром Картагенера або первинна циліарна дискінезія можуть бути результатом мутацій багатьох різних генів. В даний час відомо 33 гени, асоційовані з первинною циліарною дискінезією, більшість з яких відбувається після аутосомно-рецесивного успадкування 6). DNAI1 і DNAH5, які кодують компоненти зовнішнього комплексу динеїнових плечей у війках, є двома найпоширенішими генами, пов'язаними з синдромом Картагенера. Також виявлено два рідкісні Х-зчеплені гени, RPGR та OFD1. Ці гени містять інструкції щодо створення білків, які утворюють внутрішню структуру війок і виробляють силу, необхідну для згинання вій. Злагоджений рух війок вперед і назад необхідний для нормальної роботи багатьох органів і тканин. Рух війок також допомагає встановити ліво-праву вісь (уявну лінію, що розділяє ліву та праву сторони тіла) під час ембріонального розвитку.

Мутації в генах, що спричиняють первинну дискінезію циліар, призводять до дефектних війок, які ненормально рухаються або не можуть рухатися (нерухомі). Оскільки інфузорії мають багато важливих функцій в організмі, дефекти цих клітинних структур викликають різноманітні ознаки та симптоми.

На мутації генів DNAI1 та DNAH5 припадає до 30 відсотків усіх випадків первинної циліарної дискінезії. Мутації інших генів, пов’язаних із цим захворюванням, виявляються лише в незначному відсотку випадків. У багатьох людей з первинною циліарною дискінезією причина розладу невідома.

Схема успадкування синдрому Картагенера

Картагенерський синдром успадковується за аутосомно-рецесивним малюнком, що означає, що обидві копії гена в кожній клітині мають мутації. Батьки особи з аутосомно-рецесивним станом носять по одній копії мутованого гена, але вони, як правило, не мають ознак та симптомів захворювання.

Рідко можна спостерігати історію аутосомно-рецесивних станів у сім’ї, оскільки, якщо хтось є носієм однієї з цих станів, їм доведеться мати дитину з кимось, хто також є носієм цього ж стану. Автосомно-рецесивні стани поодиноко досить рідкісні, тому ймовірність того, що ви та ваш партнер є носіями одного і того ж рецесивного генетичного стану, ймовірно низька. Навіть якщо обидва партнери є носіями однакових захворювань, існує лише 25% ймовірності, що вони обоє передадуть неробочу копію гена дитині, що спричинить генетичний стан. Цей шанс однаковий з кожною вагітністю, незалежно від того, скільки дітей у них із захворюванням чи без нього.

Якщо обидва партнери є носіями одного і того ж аномального гена, вони можуть передати або свій нормальний ген, або свій аномальний ген своїй дитині. Це відбувається випадково.
Отже, кожна дитина батьків, які обидва носять один і той же аномальний ген, має 25% (1 з 4) шансів успадкувати аномальний ген від обох батьків і страждати від стану.
Це також означає, що існує 75% (3 із 4) шансів, що стан дитини не постраждає. Цей шанс залишається незмінним при кожній вагітності та однаковий для хлопчиків чи дівчаток.
Також існує 50% (2 із 4) шансів, що дитина успадкує лише одну копію аномального гена від батьків. Якщо це станеться, то вони будуть здоровими носіями, як їхні батьки.
Нарешті, існує 25% (1 з 4) шансів, що дитина успадкує обидві нормальні копії гена. У цьому випадку дитина не буде хворіти і не буде носієм.

Ці можливі результати трапляються випадково. Шанс залишається незмінним при кожній вагітності та однаковий для хлопчиків та дівчаток.

Рисунок 1 ілюструє аутосомно-рецесивне успадкування. У наведеному нижче прикладі показано, що відбувається, коли і тато, і мама є носієм аномального гена, існує лише 25% ймовірності, що вони обоє передадуть аномальний ген дитині, що спричинить генетичний стан

Ключові моменти, які слід пам’ятати

Людина повинна успадкувати дві копії ненормального гена, по одній від кожного з батьків, щоб страждати від цього захворювання (шанс 25%). Якщо людина успадковує лише один аномальний ген, тоді вона буде носієм (50% шансів). Ці результати відбуваються випадково. Вони залишаються однаковими при кожній вагітності та однакові для хлопчиків та дівчаток.
Аномальний ген не можна виправити - він присутній на все життя.
Аномальний ген - це не те, що можна вловити від інших людей. Наприклад, вони все ще можуть бути донорами крові.
Люди часто відчувають провину за генетичний стан, який спостерігається в сім'ї. Важливо пам’ятати, що ніхто не винен і ніхто нічого не зробив, щоб це сталося.

Рисунок 1. Синдром Картагенера при аутосомно-рецесивному спадкуванні

Люди, які мають конкретні запитання щодо генетичних ризиків чи генетичного тестування для себе чи членів сім'ї, повинні поговорити з фахівцем-генетиком.

Ресурси для пошуку фахівця-генетика у вашій спільноті доступні в Інтернеті:

Національне товариство генетичних консультантів (https://www.findageneticcounselor.com/) пропонує пошуковий каталог генетичних консультантів у США та Канаді. Ви можете шукати за місцем розташування, назвою, областю практики/спеціалізацією та/або поштовим індексом.
Американська рада генетичного консультування (https://www.abgc.net/about-genetic-counseling/find-a-certified-counselor/) надає доступний для пошуку каталог сертифікованих генетичних консультантів у всьому світі. Ви можете шукати за напрямком практики, назвою, організацією чи місцем знаходження.
Канадська асоціація генетичних консультантів (https://www.cagc-accg.ca/index.php?page=225) містить каталог генетичних консультантів для пошуку в Канаді. Ви можете шукати за іменем, відстанню від адреси, провінції чи послуг.
Американський коледж медичної генетики та геноміки (http://www.acmg.net/ACMG/Genetic_Services_Directory_Search.aspx) має базу даних служб медичної генетичної клініки у Сполучених Штатах.

Симптоми синдрому Картагенера

У постраждалих людей часто трапляються хронічні інфекції пазух, середнього вуха та легенів, а також хронічний кашель, надлишок слизу та втрата слуху. Повторювані респіраторні інфекції можуть призвести до незворотних рубців і закупорки бронхів (бронхоектатична хвороба) та важкого ураження легенів.

Війки також присутні в шлуночках мозку і в репродуктивній системі, тому циліарна дисфункція може також впливати на інші системи організму. Уражені чоловіки часто безплідні, оскільки рух сперми (рухливість) є ненормальним. Синдром Картагенера також може бути пов'язаний з безпліддям та позаматковою вагітністю у жінок.

Рух війок також може бути важливим для розміщення органів у ембріоні, що розвивається. Приблизно 50% осіб із синдромом Картагенера мають синдром Картагенера, при якому внутрішні органи, включаючи серце, печінку, селезінку та кишечник, знаходяться на протилежній стороні тіла (situs inversus totalis). Деякі люди з синдромом Картагенера мають стан, який називається гетеротаксиєю (situs ambiguus), при якому внутрішні органи ненормально розташовані і мають ненормальну структуру. Приблизно у половини пацієнтів із синдромом Картагенера з гетеротаксиєю є вроджені вади серця, які можуть бути серйозними та загрожувати життю.

Діагностика синдрому Картагенера

Первинна циліарна дискінезія остаточно діагностується шляхом дослідження легеневої або синусової тканини, отриманої під час біопсії. Конкретні структурні дефекти, які є в цих тканинах, можна виявити під електронним мікроскопом. Рання діагностика є важливою для проведення профілактичного лікування для запобігання або зменшення пошкодження дихальної системи від повторних інфекцій. Скринінг на вміст оксиду азоту в носі (у пацієнтів віком від 5 років, які можуть співпрацювати з маневрами закриття піднебіння) корисний для виявлення осіб, які можуть мати синдром Картагенера, і їм слід провести біопсію. В даний час відомо, що мутації в 33 генах пов'язані із синдромом Картагенера. Вони враховують не всі випадки синдрому Картагенера, а отже, ще більше генів синдрому Картагенера слід ідентифікувати. Клінічне генетичне тестування на синдром Картагенера доступне для деяких з 33 генів, асоційованих із синдромом Картагенера, комерційними лабораторіями, і нові гени періодично додаються до їх панелей.

Лікування синдрому Картагенера

Управління синдромом Картагенера здійснюється мультидисциплінарною групою медичних працівників. Пацієнтам із синдромом Картагенера слід керувати в центрах, які спеціалізуються на первинній циліарній дискінезії та хронічних захворюваннях легенів.

Терапія очищення дихальних шляхів застосовується для збереження легеневої тканини якомога довшою. Ця терапія може включати рутинне промивання та відсмоктування порожнин синуса та слухових проходів. Антибіотики, бронходилататори, стероїди та розріджувачі слизу (муколітики) також використовуються для лікування синдрому Картагенера. Рутинна оцінка слуху важлива для маленьких дітей, а логопедія та слухові апарати можуть підходити дітям із вадами слуху та мовлення. Трансплантація легенів - це варіант серйозного запущеного захворювання легенів. Хірургічне втручання може бути показано, якщо є вади серця.