Порушення сну, ожиріння та старіння: роль орексину

Джошуа П. Ніксон

система охорони здоров’я Міннеаполіса, VA, One Veterans Drive, Міннеаполіс, штат Міннесота, 55417, США

порушення

d Центр ожиріння Міннесоти, 1334 Eckles Avenue, Saint Paul, MN 55108 USA

e Університет Міннесоти Департамент харчових наук та харчування, 1334 Eckles Avenue, Сент-Пол, MN 55108 США

Віджаякумар Маванджі

система охорони здоров’я Міннеаполіса, VA, One Veterans Drive, Міннеаполіс, штат Міннесота, 55417, США

Таммі А. Баттерик

система охорони здоров’я Міннеаполіса, VA, One Veterans Drive, Міннеаполіс, штат Міннесота, 55417, США

e Університет Міннесоти Департамент харчових наук та харчування, 1334 Eckles Avenue, Сент-Пол, MN 55108 США

Чарльз Дж. Біллінгтон

система охорони здоров’я Міннеаполіса, VA, One Veterans Drive, Міннеаполіс, штат Міннесота, 55417, США

c Медичний факультет Університету Міннесоти; 420 Delaware Street SE, Міннеаполіс MN 55455

d Центр ожиріння Міннесоти, 1334 Eckles Avenue, Saint Paul, MN 55108 USA

e Університет Міннесоти Департамент харчових наук та харчування, 1334 Eckles Avenue, Сент-Пол, MN 55108 США

Катерина М. Коц

система охорони здоров’я Міннеаполіса, VA, One Veterans Drive, Міннеаполіс, штат Міннесота, 55417, США

b Навчально-клінічний центр геріатричних досліджень, One Veterans Drive, Міннеаполіс MN 55417 США

d Центр ожиріння Міннесоти, 1334 Eckles Avenue, Saint Paul, MN 55108 USA

e Університет Міннесоти Департамент харчових наук та харчування, 1334 Eckles Avenue, Сент-Пол, MN 55108 США

Дженніфер А. Теске

система охорони здоров’я Міннеаполіса, VA, One Veterans Drive, Міннеаполіс, штат Міннесота, 55417, США

d Центр ожиріння Міннесоти, 1334 Eckles Avenue, Saint Paul, MN 55108 USA

e Університет Міннесоти Департамент харчових наук та харчування, 1334 Eckles Avenue, Сент-Пол, MN 55108 США

f Відділ харчових наук Арізонського університету; 1177 E 4 th Street, Shantz Building # 332, Тусон, Арізона, США

Анотація

1. ВСТУП

2. Моделі тварин

2.1. Моделі гризунів для вивчення ролі орексину в ожирінні

Первинні поведінкові дослідження припустили, що орексин був важливим у посередництві центрального контролю над прийомом їжі та метаболізмом енергії (Bray, 2000; Lubkin and Stricker-Krongrad, 1998; Sakurai et al., 1998). Ці дослідження показали, що орексин А мав протилежний вплив на енергетичний баланс, оскільки екзогенний орексин А стимулював гіперфагію та витрати енергії. Це незвично тим, що більшість пептидів, як відомо, стимулюють прийом всередину, також пригнічують симпатичну активність і термогенез, зменшуючи витрати енергії (оглянуто в Bray, 2000). Подальші дослідження показали, що орексин впливає на індивідуальну схильність до збільшення ваги, і показали, що стимулювання рецептора орексину призводить до чистого негативного енергетичного балансу. Моделі гризунів для вивчення ролі орексину у ожирінні розроблені та апробовані та включають генетичні моделі посилення та втрати функції, а також фармакологічні та безпородні моделі індивідуальної мінливості.

2.1.1. Втрата функції

2.1.2. Приріст функції

Дослідження Янагісави та його колег продемонстрували, що надмірна експресія орексину сприяє витраті енергії, одночасно зменшуючи споживання їжі і що центральне введення агоніста рецептора орексину 2 зменшує ожиріння, спричинене дієтою (Funato et al., 2009). Зниження енерговитрат узгоджується з іншими дослідженнями, але зменшення споживання їжі агоністом орексину дивує. Незрозуміло, чому існує ця розбіжність. Проте трансгенна надмірна експресія орексину та орексинового рецептора 2 забезпечує захист від ожиріння, коли мишей садять на дієту з високим вмістом жиру. Новак та співавт. Показали, що щоденне введення орексину А в гіпоталамічне ядро ​​паравентрикуляра призводить до втрати ваги у щурів (Novak and Levine, 2009), а нещодавно Перес-Лейтон та ін. Показали, що щоденні ін’єкції орексину А в ростральний бічний гіпоталамус знижують збільшення маси жиру у щурів на дієті з високим вмістом жиру (Perez-Leighton et al., 2012). Ці дослідження демонструють, що посилена передача сигналів орексину через збільшення пептиду або активації рецепторів може захистити від збільшення ваги.

2.1.3. Індивідуальна мінливість орексину

Дослідження Kotz et al. Продемонстрували, що безпородні щури, стійкі до ожиріння, спричиненого дієтою або віком, мають високу експресію генів та білків рецепторів орексину (Mavanji et al., 2010; Novak et al., 2006; Teske et al., 2006) . Дослідження Perez-Leighton та співавторів показують, що індивідуальна чутливість до ожиріння залежить від рівня експресії гена для попереднього орексину: безпородні щури з більш високим рівнем попереднього гена орексину стійкі до збільшення маси жиру, тоді як особи з низьким рівнем чутливі до приріст маси жиру (Perez-Leighton et al., 2013). У всіх цих дослідженнях фенотип, стійкий до ожиріння, узгоджувався з високим тонусом орексину, високим рівнем фізичної активності та якості сну та великими витратами енергії, тоді як фенотип, схильний до ожиріння, відповідав низькому тонусу орексину, низькій фізичній активності та якості сну та низькому витрата енергії.

У сукупності моделі на тваринах показують, що сигналізація орексину впливає на схильність до набору ваги. Хоча деякі дослідження показали зменшення споживання їжі після антагонізму рецепторів орексину, в цілому сигналізація орексину сприяє чистому збільшенню витрат енергії. Моделі втрати функцій орексину зазвичай демонструють зменшення енергетичних витрат і збільшення збільшення ваги, що призводить до ожиріння (Hara et al., 2005), а посилена сигналізація або чутливість до орексину до орексину була показана в багатьох селективно виведених та безпородних моделях стійкості до ожиріння у гризунів (оглянуто в Butterick et al., 2013). У сукупності ці висновки свідчать про те, що тонус і реакція орексину є центральними для опосередкування витрат енергії, що має глибокий вплив на сприйнятливість до ожиріння.

2.2. Моделі гризунів для вивчення ролі орексину у порушеннях сну

Здатність орексину сприяти неспанню та підтримувати та стабілізувати поведінкові стани підкреслює вирішальну роль орексинової системи в регуляції сну та неспання (Brisbare-Roch et al., 2007; Nishino et al., 2000; Willie et al. ., 2003). Порушення сну є загальним симптомом кількох розладів центральної нервової системи і пов’язане з порушенням функції орексину (Dauvilliers et al., 2003). Хоча найбільш вагомими доказами, що підтверджують роль орексину у сні, є дані, що свідчать про те, що нарколепсія із порушенням сну спричинена порушенням сигналізації орексину (Chemelli et al., 1999; Chen et al., 2009; Nishino et al., 2000), незрозуміло, як орексин сприяє іншим порушенням сну та неспання. Механістичні дослідження на моделях гризунів можуть з’ясувати зв'язок між зміненою функцією орексину та порушеннями сну.

Нарколепсія - це рідкісне порушення сну, що характеризується надмірною денною сонливістю, короткою затримкою сну та періодами швидкого початку сну (Американська академія медицини сну, 2014). Нарколепсія може проявлятися з катаплексією або без неї, або короткочасною втратою м’язового тонусу при збереженні свідомості, і пов’язані з цим особливості можуть включати порушений нічний сон, параліч сну та/або гіпнагогічні галюцинації (Американська академія медицини сну, 2014; Dauvilliers et al., 2007 ). Дефіцит орексинової системи є основною патофізіологією цієї хвороби (Fronczek et al., 2009). Моделі нарколепсії для гризунів, у яких відсутній ген орексину, нейрони орексину або орексинові рецептори, були вивчені для з'ясування ролі орексину в цьому виснажливому розладі сну (оглянуто де Lecea et al., 2002; Zhang et al., 2006).

2.2.1. Генетичні моделі

2.2.2. Негенетичні моделі

2.3. Моделі гризунів для вивчення орексину та старіння

Дослідження показують, що дисфункціональна система орексину потенціює збільшення ожиріння під час старіння. У старіючих тварин спостерігається знижене споживання їжі або вікова анорексія, що визначається як зниження споживання калорій або апетитний потяг із збільшенням віку (Akimoto and Miyasaka, 2010; Kmiec, 2006, 2011; Martone et al., 2013). На додаток до зменшеного споживання їжі ad libitum, у вікових тварин спостерігається знижена гіперфагічна реакція на інфузію центрального орексину А (Akimoto and Miyasaka, 2010; Kotz et al., 2005; Takano et al., 2004) із супутнім зниженням активності нейронів орексину ( Коц та ін., 2005). Хоча знижений апетит здається невідповідним збільшенню маси тіла, дисфункція орексину під час старіння має більш глибокий вплив на витрату енергії. Зниження вікового потягу орексину призведе до більш сильного зменшення енергетичних витрат, ніж споживання енергії, сприяючи збільшенню маси тіла, незважаючи на зменшення споживання.

3. Клінічні наслідки

Внесок центральної орексинової сигналізації в патофізіологію людини добре відомий. Аномалії сигнальних шляхів орексину лежать в основі патофізіології розладів сну (Baumann and Bassetti, 2005a, b; Cao and Guilleminault, 2011; Dyken and Yamada, 2005; Malhotra and Kushida, 2013; Mignot, 2004; Overeem et al., 2001; Ritchie et al., 2010; Tafti et al., 2005; Taheri et al., 2002; Wisor and Kilduff, 2005; Zeitzer, 2013), такі як нарколепсія (Nishino et al., 2000; Peyron et al., 2000; Thannickal et al. al., 2000) і може сприяти посттравматичній гіперсомнії або надмірній денній сонливості через черепно-мозкову травму (Baumann, 2012; Baumann et al., 2009), посттравматичний стресовий розлад (Strawn et al., 2010) або обструктивне апное сну (Ahmed et al., 2012; Wang et al., 2013). Недостатня передача центральної орексину також була пов’язана з іншими захворюваннями (Mignot et al., 2002; Vankova et al., 2003), такими як ожиріння (Van Cauter and Knutson, 2008), вікова анорексія (Kmiec et al., 2013 ), множинна атрофія системи (Benarroch et al., 2007), неврологічні розлади (Fronczek et al., 2009), хвороба Паркінсона (Fronczek et al., 2007; Thannickal et al., 2007; Wienecke et al., 2012), та хвороба Альцгеймера (Slats et al., 2013). Оскільки симптоматика може не мати паралельних рівнів орексину в лікворі (Dauvilliers et al., 2003; Martinez-Rodriguez et al., 2003; Nishino et al., 2003; Ripley et al., 2001), а також низький рівень орексину та аномальний сон інших медичних станів важко перевірити причинність (оглянута Mignot, 2004; Mignot et al., 2002; Taheri et al., 2002). Отже, визначення внеску аномальної сигналізації орексину в патофізіологію людини може призвести до поліпшення терапевтичних можливостей.

3.1. Орексин та ожиріння у людей

Найбільш ранні описи нарколепсії підкреслювали підвищений ІМТ, масу тіла та центральне ожиріння (Dahmen et al., 2001; Kok et al., 2003; Nishino et al., 2001; Schuld et al., 2000) та підкреслювали критичний зв'язок між порушення функції орексину, сну та ожиріння. В той час як нарколепсія спричинена різкою втратою сигналів орексину, факти свідчать, що більш м’які збурення системи орексину можуть порушити нормальний орексинергічний перехід стану сну/неспання і, таким чином, сприяти поганій якості сну. Крім того, нарколептичні пацієнти з дефіцитом орексину страждають ожирінням порівняно з нарколептичними пацієнтами з нормальним рівнем орексину ліквору (Nishino et al., 2001). Показано, що зниження ваги збільшує орексин у плазмі крові у підлітків (Bronsky et al., 2007), припускаючи, що збільшення ожиріння може призвести до зниження передачі сигналів орексину. Взаємозв'язок між орексином та ожирінням є складним, і в багатьох випадках важко визначити, чи є такі фактори, як рівень фізичної активності, якість сну або рівень орексину, що циркулює, наслідком або причинним фактором розвитку ожиріння.

3.2. Орексин і сон у людини