Початок дії алопуринолу та зміна артеріального тиску у літніх людей з гіпертонічною хворобою

Від Інституту серцево-судинних та медичних наук Коледжу медичних, ветеринарних та біологічних наук Університету Глазго, Глазго, Великобританія.

Ви переглядаєте останню версію цієї статті. Попередні версії:

Анотація

Нещодавно рандомізовані плацебо-контрольовані та сліпі клінічні випробування показали, що знижуючі кількість уратів препарати знижують АТ у підлітків-гіперурикеміків, гіпертоніків та підлітків із ожирінням із прегіпертензією. 4,5 В 1 дослідженні вивчали як алопуринол (інгібітор ксантиноксидази, що зменшує утворення сечової кислоти), так і пробенецид (урикозуричний препарат). 5 Для подібного зниження сечової кислоти обидва агенти були пов’язані зі значним зниженням систолічного АТ, що свідчить про те, що ефект опосередковується зменшенням сечової кислоти як такої.

Чи є сечова кислота у сироватці крові безпосередньо патофізіологічною роллю у наслідках гіпертонії у літніх людей, менш зрозуміло. Недавній аналіз 6984 пацієнтів, які проходили лікування гіпертонії, не показав зв'язку між початковим рівнем сечової кислоти в сироватці крові та тривалою зміною АТ, хоча він продемонстрував зв'язок між високим рівнем сечової кислоти та зниженням функції нирок. 6 Так само менш ясно, чи ліки, що знижують сечову кислоту, також знижують АТ у дорослих з артеріальною гіпертензією. Мета-аналіз впливу алопуринолу на АТ, поєднуючи дані 10 клінічних досліджень з 738 учасниками, виявив незначне зниження АТ у пацієнтів, які отримували алопуринол (3,3 мм рт. Ст.; 95% довірчий інтервал [ДІ], -1,4 до - 5,3 мм рт. Ст.) При систолічному АТ. 7

Ми припустили, що, як і у підлітків, початок прийому алопуринолу буде пов'язаний із падінням АТ у літніх людей з гіпертонічною хворобою, і що більші дози матимуть більший ефект. Для перевірки цієї гіпотези ми вилучили дані з Британської організації дослідження клінічної практики (CPRD, формально база даних досліджень загальної практики).

Матеріали і методи

CPRD - це найбільша у світі комп'ютеризована база даних анонімних поздовжніх клінічних записів первинної медичної допомоги. 8 Він містить дані про демографічні характеристики, діагнози, рецепти, направлення на вторинну медичну допомогу та історію хвороби. 9 Інформація зібрана з> 500 практик, де даються дані про> 3,4 мільйона пацієнтів, а інформація, що міститься в базі даних, виявилася точною та репрезентативною для населення Великобританії. 10,11

Незалежний науково-консультативний комітет КПРД схвалив доступ до бази даних цього дослідження. Етичне схвалення всіх суто спостережливих досліджень з використанням даних CPRD було надано Національною службою етики досліджень.

Вивчення когорти

Дані про 44 406 пацієнтів були отримані з CPRD. У когорту входили всі пацієнти з гіпертонічною хворобою у віці ≥65 років, які були зареєстровані у СРРД 1 січня 1996 р., Із ≥2 роками стандартних даних спостереження до цієї дати. Гіпертонія була визначена як задокументований запис артеріальної гіпертензії з початком 160/90 мм рт. Ст. Протягом того самого періоду. Вік визначали за датою народження в КПРД. Було вирішено включити пацієнтів у віці ≥65 років, оскільки вони звільнені від оплати за рецептом у Сполученому Королівстві, що зменшує ризик незрозумілості на основі доходу, і наша мета полягала в дослідженні ефекту алопуринолу у літніх людей із встановленою гіпертензією.

Пацієнтів з діагнозом: ниркова недостатність, хронічна обструктивна хвороба легень, астма, ревматоїдний артрит або мігрень були виключені, оскільки це могло збити з погляду гіпотензивний та інші ліки.

З цієї початкової когорти з 44 406 пацієнтів було виділено 2 групи для включення в це дослідження (група алопуринолу та контрольна група). Пацієнти потрапляли до групи алопуринолу, якщо їм призначали алопуринол і вимірювали АТ до та під час лікування алопуринолом. Контрольні пацієнти мали щонайменше 2 показники АТ, зафіксовані з інтервалом 30 днів. Для пацієнтів, які отримували алопуринол, екстрагували рівень сечової кислоти в сироватці крові перед лікуванням.

Вплив алопуринолу

Алопуринол ідентифікований за класифікацією Британського національного формуляру (BNF) як клас 10.1.4. Вживання аллопуринолу було визначено як> 3 рецепти алопуринолу після 1 січня 1996 р. Вилучено кількість рецептів, дату призначення та дози рецептів.

Дозування використовували для розрахунку кількості міліграмів отриманого алопуринолу, і це було використано для класифікації учасників на високі дози (≥300 мг на добу) та низькі дози (2 аналізи.

Аналізи проводили окремо в групі, яка не отримувала або продовжувала незмінений антигіпертензивний препарат (первинний аналіз), а потім у новій групі антигіпертензивного лікування.

Для подальшої оцінки потенціалу незрозумілості ми використали відповідність схильності найближчих сусідів для уточнення контрольної групи та повторили наведені вище аналізи. Зіставлення проводили за змінними, які різнились між групами алопуринолу та неалопуринолу (вік, індекс маси тіла, цукровий діабет, ішемічна хвороба серця, дні між вимірюваннями АТ та для групи антигіпертензивного лікування, але не вихідного АТ, оскільки це було використано для розрахунку результату заходів). У регресійних моделях були включені всі співпадаючі змінні, а також ті, які відрізнялися між групами лікування або були пов’язані зі зміною АТ.

Був проведений аналіз чутливості, що включав лише пацієнтів, у яких вихідний АТ був виміряний за 30 днів до початкового призначення алопуринолу. Це було спрямовано на зменшення ефектів будь-яких незрозумілих факторів протягом періоду між початковим (попередньо обробленим) АТ та початком прийому пацієнтом алопуринолу.

Нарешті, ми дослідили взаємозв'язок між початковим рівнем сечової кислоти в сироватці крові та зміною АТ (у цілій групі та окремо у чоловіків та жінок). У нас не було достатньо даних для розрахунку зміни рівня сечової кислоти після лікування алопуринолом.

Результати

З 44 406 пацієнтів, включених до витягу даних CPRD, 1412 були піддані дії алопуринолу. З них 1047 не мали даних про ВР, що відповідають зазначеним вище критеріям. Це залишило 365 пацієнтів, включених до досліджуваної групи алопуринолу (рис. 1). З них 262 (71,9%) не отримували або продовжували незмінене антигіпертензивне лікування, а 103 (28,1%) розпочали нове антигіпертензивне лікування між показниками АТ. Загалом 133 (36,4%) пацієнта приймали алопуринол у дозі 300 мг на добу (жоден пацієнт не приймав дозу вище цієї). Попередньо оброблений рівень сечі в сироватці крові був доступний для 202 пацієнтів, які отримували алопуринол.

Фігура 1. Блок-схема учасників дослідження. CPRD вказує на дані клінічних практичних досліджень.

Середній час між початковим вимірюванням АТ та початком прийому алопуринолу становив 98 днів (міжквартильний діапазон, 21–271 день). Триста вісім (84,4%) пацієнтів почали приймати алопуринол

Таблиця 1. Базові характеристики для пацієнтів у групах, що піддаються дії алопуринолу та контрольної групи, до та після відповідності схильності

ІМТ вказує на індекс маси тіла; DBP, діастолічний артеріальний тиск; IQR, міжквартильний діапазон; і SBP, систолічний артеріальний тиск.

* Тест χ 2, що використовується для категоріальних змінних.

† Тест Манна – Уітні, що використовувався як дані, був непараметричним. Всі інші неперервні змінні аналізували за допомогою незалежних т тести.

Зміна АТ під час лікування алопуринолом

У тих, хто не отримував або продовжував незмінене антигіпертензивне лікування, СД знизився на 2,60 мм рт.ст. (95% ДІ, від -5,43 до 0,22 мм рт. Ст .; P= 0,071) і DBP впав на 2,26 мм рт.ст. (95% ДІ, від -3,81 до -0,71 мм рт. Ст .; P= 0,019). У новій групі лікування антигіпертензивним рівнем SBP зменшився на 7,82 мм рт.ст. (95% ДІ, від -13,4 до -2,26 мм рт. P= 0,006) і DBP зменшився на 4,26 мм рт. Ст. (95% ДІ, від -6,87 до -1,65 мм рт. Ст .; P= 0,002).

Порівняння між групами лікування

Порівняно з контролем, SBP знизився на 2,08 мм рт.ст. (95% ДІ, від -0,59 до 4,75 мм рт. P= 0,127), а DBP впав на 1,72 мм рт. Ст. (95% ДІ, 0,38–3,07 мм рт.ст .; P= 0,032) у групі алопуринолу для тих, хто не отримував антигіпертензивних препаратів, що не змінювались, або не змінювались. У тих, хто отримував нові антигіпертензивні препарати, СБП більшою мірою впав у контрольній групі (-4,81 мм рт.ст.; 95% ДІ, -10,21-0,60 мм рт.ст .; P= 0,081), як і DBP (-2,56 мм рт. Ст.; 95% ДІ, -5,36-0,24 мм рт.ст .; P= 0,073; Таблиця 2). Однак регресійний аналіз показав, що використання алопуринолу пов'язане із незалежним падінням як SBP, так і DBP як у пацієнтів, що не застосовувались, так і в подальшому, а також у новій групі антигіпертензивного лікування (Таблиця 3). Вік, куріння, індекс маси тіла, ішемічна хвороба серця, периферичні судинні захворювання, цереброваскулярні захворювання, вихідний АТ, дні між вимірами АТ та використання алопуринолу були включені в регресійні моделі.

Таблиця 2. Різниця у зміні артеріального тиску між пацієнтами, що зазнали впливу алопуринолу (n = 365), та пацієнтами, які контролювали (n = 6678).

Відмінності виражаються у вигляді впливу контрольного алопуринолу; позитивні значення свідчать про те, що артеріальний тиск знизився більшою мірою у пацієнтів, які зазнали алопуринолу. P значення на основі незалежної вибірки т тест. ДІ вказує довірчий інтервал; DBP, діастолічний артеріальний тиск; і SBP, систолічний артеріальний тиск.

* Відсутність або продовження антигіпертензивного лікування.

Таблиця 3. Регресійний аналіз змін SBP та DBP

Моделі регресії включали вік, куріння, індекс маси тіла, цукровий діабет, ішемічну хворобу серця, захворювання периферичних судин, цереброваскулярну патологію, вихідний АТ, дні між вимірами АТ та використання алопуринолу. DBP вказує на діастолічний артеріальний тиск; і SBP, систолічний артеріальний тиск.

Зміна АТ, дозування алопуринолу та рівень сечової кислоти в сироватці крові

Одностороння ANOVA не показала взаємозв'язку між зміною SBP та прийомом жодної дози, низької або високої дози алопуринолу (P= 0,312), але продемонстрував значну залежність для зміни DBP (P= 0,040). Однак падіння АТ у пацієнтів із високими дозами алопуринолу та низькими дозами алопуринолу було подібним (для високої дози SBP: -2,59 мм рт.ст .; 95% ДІ, -7,58 до 2,40 мм рт.ст .; низької дози: -2,61 мм рт. % ДІ, від -6,07 до 0,847 мм рт. Ст .; і для високої дози DBP: -2,63 мм.рт.ст .; 95% ДІ, -5,49 до 0,227 мм.рт.ст .; низька доза: -2,06 мм.рт.ст .; 95% ДІ, -3,91 до -0,22 мм. Рт. Ст.).

Не було зв’язку між початковою концентрацією сечової кислоти в сироватці крові та зміною SBP або DBP ні в одній цілій групі (р= 0,01, P= 0,84; і р= −0,04, P= 0,60 відповідно) або коли чоловіки (р= 0,01, P= 0,94; і р= −0,00, P= 0,97) та жінок (р= 0,02, P= 0,86; і р= −0,00, P= 0,99) розглядались окремо.

Дані, відповідні схильності

Відповідність схильності дало 2 групи з 313 пацієнтами в кожній; 52 пацієнти з вихідної групи лікування алопуринолом не змогли зрівнятися (Таблиця 1).

У групі алопуринолів SBP знизився на 2,09 мм рт.ст. (95% ДІ, від -5,14 до 0,95 мм рт. P= 0,177), а DBP знизився на 2,0 мм рт.ст. (95% ДІ, від -3,69 до -0,30 мм рт. Ст.; P= 0,021) у тих, хто не отримував або продовжував незмінене антигіпертензивне лікування. У тих, хто отримував нове антигіпертензивне лікування, СД знизився на 5,67 мм рт. Ст. (95% ДІ, від -11,7 до 0,36 мм рт. Ст .; P= 0,065), а DBP знизився на 3,33 мм рт. Ст. (95% ДІ, від -6,08 до -0,59 мм рт. Ст.; P= 0,018; Таблиця 2).

Порівняння груп, схильних до схильності, показало, що SBP падає на 3,02 мм рт. Ст. (95% ДІ, від -1,24 до 7,26 мм рт. Ст.; P= 0,165) і DBP на 1,71 мм рт.ст. (95% ДІ, від -0,51 до 3,93 мм рт.ст .; P= 0,130) більше у групі алопуринолу, ніж у контрольній групі для тих, хто не отримував або продовжував незмінене антигіпертензивне лікування (Таблиця 3). У пацієнтів, які отримували нове антигіпертензивне лікування, падіння рівня СД і ДАТ було найбільшим у контрольній групі (табл. 3). Однак регресійний аналіз знову показав, що лікування алопуринолом пов'язане зі статистично значущим та незалежним падінням АТ за всіх умов використання (Таблиця 3).

Одностороння ANOVA не показала взаємозв'язку між зміною SBP або DBP та прийомом дози, низької або високої дози алопуринолу (зміна SBP P= 0,227, зміна DBP P= 0,252). Однак спостерігалася тенденція до зниження як SBP, так і DBP, яка була більшою у пацієнтів, які отримували високі дози алопуринолу (див. Інтернет-додаток до даних).

Аналіз чутливості

Результати були сумісні з аналізом основного дослідження (дані не наведені).

Обговорення

Це дослідження намагалось визначити, чи ініціювання алопуринолу пов’язане із падінням АТ у популяції гіпертоніків у віці ≥65 років. Ініціювання аллопуринолу було незалежно пов’язане з падінням як SBP, так і DBP за всіх умов використання в регресійному аналізі. Спостерігалася тенденція до більшого падіння АТ при застосуванні високих доз. Падіння АТ було помірним (3 мм рт. Ст. У зразку, що відповідає схильності), але не залежало від коригування щодо потенційно незрозумілих змінних, і лікування високими дозами може бути пов'язане з вищим падінням АТ. Хоча падіння АТ виявилося менше у пацієнтів, які отримували нові препарати АТ, алопуринол також був пов'язаний із більшим падінням АТ у цій групі при регресійному аналізі.

Епідеміологічні дослідження вже показали, що рівень сечової кислоти пов'язаний з гіпертонічною хворобою1, а роль сечової кислоти у розвитку гіпертонії показана в клінічних випробуваннях у підлітків та підлітків із ожирінням. 4,5 Мета-аналіз невеликих досліджень, обмежених гетерогенністю, свідчить про те, що алопуринол може знижувати АТ у дорослих7, а недавнє клінічне випробування у пацієнтів з інсультом виявило ефект зниження АТ. 12 Однак цього не було продемонстровано в дослідженнях, розроблених для цієї мети, а також у дорослих з гіпертонією. Сучасне дослідження свідчить, але не може довести, що алопуринол має помірний вплив на АТ і що більш високі дози можуть бути особливо ефективними.

Сечова кислота виробляється в результаті метаболізму пуринів ксантиноксидазою. 13–15 Показано, що він викликає гіпертонію та артеріолопатію у щурів завдяки активації системи реніну та інгібуванню синтази оксиду азоту. 4,5 Крім того, сечова кислота стимулює проліферацію судинних гладком'язових клітин і діє як прозапальний медіатор. Активність ксантиноксидази також утворює активні форми кисню, а саме супероксид, пероксид водню та гідроксильний радикал. Реактивні форми кисню спричиняють пошкодження тканин та інактивують оксид азоту, що призводить до дисфункції ендотелію, попередника атеросклерозу та пошкодження судин. 13–15 Аллопуринол пригнічує активність ксантиноксидази, тим самим знижуючи активні форми кисню та покращуючи біодоступність оксиду азоту. Показано, що лікування алопуринолом покращує функцію ендотелію, вимірюється кровотоком крові в передпліччі у пацієнтів із серцевою недостатністю 16 та цукровим діабетом 2 типу з легкою гіпертензією. 17

Доза, що застосовувалася в клінічних випробуваннях у підлітків, становила 200 мг двічі на день. 4,5 У цьому дослідженні пацієнтам призначали від 100 до 300 мг на день, 58% - лише 100 мг. Попередні дослідження показують високу залежність доза-реакція щодо дії алопуринолу і припускають, що для впливу на функцію ендотелію та гіпертрофію лівого шлуночка потрібні більш високі дози алопуринолу (300 мг двічі на день). 18 Можливо, ці дози необхідні для сприятливого ефекту АТ. Алопуринол для лікування подагри можна давати ≤900 мг на день пацієнтам без порушень функції нирок. 21 Незважаючи на те, що наше дослідження остаточно не продемонструвало більший ефект вищих доз, ми вважаємо, що сукупність доказів підтверджує використання доз ≥300 мг на день у майбутніх дослідженнях. Помірне падіння АТ, що спостерігається, може також відображати літнє населення з встановленою гіпертензією, включене в це дослідження. Фрамінгемське дослідження показало, що зв'язок між гіпертонією та рівнем сечової кислоти послаблюється із збільшенням віку та тривалості гіпертонії22, і наші попередні аналізи підтверджують це. 6

Перспективи

Гіпертонія є ключовим фактором ризику розвитку ішемічної хвороби серця та інсульту, і, як відомо, гіперурикемія відіграє певну роль у розвитку гіпертонії у підлітків. Потрібні нові методи лікування для контролю АТ та зменшення пов'язаного з ними ризику. Аллопуринол - привабливий препарат для подальшого вивчення. Це знижує АТ у підлітків, а обмежений метааналіз, і наші дані свідчать про те, що він може знизити АТ у літніх людей. Перспективні рандомізовані контрольовані та сліпі дослідження застосування алопуринолу у дорослих з артеріальною гіпертензією необхідні для з'ясування того, чи він відіграє роль у лікуванні гіпертонії. Потрібні також подальші дослідження, щоб з'ясувати, чи опосередковується будь-який ефект алопуринолу у дорослих з артеріальною гіпертензією через зменшення сечової кислоти або через інші її ефекти.

Подяка

Доступ до даних надав британський Datalink Research Clinical Practice згідно з попередньою ліцензійною схемою Ради медичних досліджень.