Вісь лептину паращитовидної залози

Ожиріння досягло рекордних розмірів за останні кілька десятиліть, і разом з цим безліч супутніх захворювань найбільш помітно збільшили цукровий діабет II типу, гіпертонію та серцево-судинні захворювання. Це також призвело до концепції кістково-жирової осі. Історично ожиріння було пов'язано зі збільшенням здоров'я кісток, тоді як новітні дані свідчать про підвищений ризик переломів серед людей із ожирінням.

До посередників цієї взаємодії належать такі адипокіни, як лептин. Жирова тканина більше не вважається запасом жиру, а важливим джерелом запальних цитокінів, а також адипокінів, які діють як периферично, так і центрально. Саме відкриття лептину, що виробляється переважно жировою тканиною, спочатку призвело до визнання жирової тканини ендокринним органом [1]. Рівень лептину в сироватці крові суттєво позитивно корелював з масою жиру в ряді досліджень [1, 2]. Лептин надає свої наслідки після зв’язування зі специфічними рецепторами лептину, розташованими в центральній нервовій системі, для придушення споживання їжі та збільшення витрат енергії. Окрім своєї ролі на масу тіла, лептин також модулює гіпоталамо-гіпофізарну вісь, функцію статевих залоз та наднирники [3]. Хоча найважливішим фактором, що визначає концентрацію лептину в циркуляції, є маса жиру в організмі, він стимулюється інсуліном, глюкокортикоїдами та перегодовуванням і пригнічується агоністами натще, цАМФ та β3-адренорецепторів [2].

Лептин виробляється адипоцитами кісткового мозку, а також екстрамедулярним жиром. Лептин, отриманий з жирової тканини мозку, безпосередньо впливає на остеобластогенез, тоді як екстрамедулярний лептин діє на гіпоталамус та В-адренергічні рецептори. Дослідження показують, що лептин також бере участь у регуляції гормонів, що регулюють кальцій, включаючи паратиреоїдний гормон (PTH), 1,25 (OH) 2 вітамін D3 (1,25 (OH) D3) і фактор росту фібробластів 23 (FGF-23 ) [4]. Як лептин, так і ПТГ демонструють добовий ритм із майже однаковими надирами середнього ранку та піками середньої ночі, які не залежать від ендогенного циркадного годинника [5].

Основна роль ПТГ, що виробляється паращитовидними залозами, полягає у попередженні або усуненні гострої гіпокальціємії, що відбувається за рахунок мобілізації кальцію з кісток, стимулювання реабсорбції кальцію в нирках та збільшення вироблення 1,25 (ОН) D3, що збільшує кальцій у кишечнику. поглинання.

Вперше було запропоновано взаємозв'язок між лептином і ПТГ, оскільки пацієнти з первинним гіперпаратиреозом мають значно вищий рівень лептину, ніж здорові контролі. Однак це не відповідає дійсності всіх досліджень [6, 7]. Причини підвищеного рівня ПТГ, що спостерігаються при ожирінні, невідомі, але їх серед інших причин пояснюють зменшенням 1,25 (ОН) D3 із секреції FGF-23 [8]. Подальші докази їх взаємодії наводить той факт, що як лептин, так і ПТГ пов’язані з ускладненнями, спричиненими ожирінням, такими як гіпертонія та хвороби серця, а також вищі концентрації ПТГ свідчать про збільшення серцево-судинної смертності [9]. Дані нашого центру свідчать про те, що ПТГ позитивно пов’язаний із метаболічним синдромом через його зв’язок із артеріальним тиском та обхватом талії та не залежить від рівня D (25) в сироватці крові [10].

Як і лептин, ПТГ виявляє прямий зв’язок із ожирінням [7]. Він набагато вищий у тих, хто страждає ожирінням, і було показано, що концентрація знижується після баріатричної операції. Крім того, і остеоцити, і адипоцити виникають із загальних попередників мезенхімальних стовбурових клітин. Місцеве введення лептину в гіпоталамус призводить до непрямого придушення остеобластів, тоді як системне введення викликає ПТГ-подібне естрогенно-подібне утворення кісток.

Хоанг та ін. відзначали, що у пацієнтів із первинним гіперпаратиреозом або через аденому, або через гіперплазію рівень лептину в сироватці крові знижувався після хірургічного видалення паращитовидної залози із специфічними однонуклеотидними поліморфізмами рецептора лептину, пов’язаними з розмірами паращитовидної залози [11]. Подальша робота групи Хоанга продемонструвала наявність лептину та рецепторів лептину мРНК у головних клітинах пацієнтів з гіперпаратиреозом через аденому та гіперплазію, а також у нормальній паращитовидній залозі [7]. Вони також показали, що секреція ПТГ паратиреоїду збільшується в експлантатах паратиреоїдів під впливом лептину, а вона зменшується при гальмуванні рецепторів лептину [12].

Можливо, вплив лептину на ПТГ опосередковується не лише через рецептор лептину. У цьому випуску Лопес та ін. проливає трохи світла на взаємодію лептин/ПТГ [13]. Використовуючи мишей дикого типу (WT) та мишей з дефіцитом рецепторів лептину, вони продемонстрували прямий вплив лептину на секрецію ПТГ. Відомо, що лептин стимулює секрецію FGF-2 та інгібує секрецію D5 1,25 (OH), що може зменшити концентрацію ПТГ. Однак Лопес та ін. показали, що введення лептину мишам WT збільшувало секрецію ПТГ без змін іонізованого кальцію, фосфату, FGF-23 або 1,25 (OH) D3. Імуногістохімічне фарбування показало наявність рецепторів лептину в головних клітинах паращитовидних залоз у мишей. Це дає докази щодо осі жир/ПТГ. Однак подібних досліджень, що свідчать про існування рецепторів ПТГ на жировій тканині, немає; хоча було показано, що ПТГ підвищує цитозольний кальцій адипоцитів, і це є посередником рецептора.

Статті додають до масиву доказів складної взаємодії між жиром та кісткою за допомогою медіаторів, таких як ПТГ та лептин, і порушують більше питань щодо того, як ці гормони регулюють один одного. Розуміння всього масиву молекул, що беруть участь у цій системі, та супутніх сигнальних шляхів і надалі залишатиметься областю для досліджень.

Список літератури

С. Маргетич, К. Гаццола, Г.Г. Пегг, Р.А. Хілл, Лептин: огляд його периферійних дій та взаємодій. Міжнародний Дж. Обес. Relat. Метаб. Розлад. 26, 1407–1433 (2002). doi: 10.1038/sj.ijo.0802142

Х.К. Парк, Р.С. Ахіма, Фізіологія лептину: енергетичний гомеостаз, нейроендокринна функція та метаболізм. Обмін речовин 64, 24–34 (2015). doi: 10.1016/j.metabol.2014.08.004

D. Garcia-Galiano, J. Allen Susan, F. Elias Carol, Роль гормону лептину, отриманого з адипоцитів, у репродуктивному контролі. Горм. Мол. Біол. Клін. Дослідити. 19, 141–149 (2014). doi: 10.1515/hmbci-2014-0017

K. Tsuji, T. Maeda, T. Kawane, A. Matsunuma, N. Horiuchi, Leptin стимулює експресію фактора росту фібробластів 23 у кістці та пригнічує нирковий синтез 1α, 25-дигідроксивітаміну D3 у мишей, що страждають лептином ob/ob. Дж. Кістковий копач. Рез 25, 1711–1723 (2010). doi: 10.1002/jbmr.65

G.E.-H. Фулейхан, Е.Б. Клерман, Е.Н. Браун, Ю. Чоу, Е. М. Браун, К.А. Cisisler, циркадіанний ритм паратиреоїдного гормону справді ендогенний - дослідження загального клінічного наукового центру *. J. Clin. Ендокринол. Метаб. 82, 281–286 (1997). doi: 10.1210/jcem.82.1.3683

Д.А. де Луїс, Г.Д. Сото, Р. Конде, О. Ізаола, Б. де ла Фуенте, Взаємозв'язок лептину та адипонектину з серцево-судинними факторами ризику, інтактним паратормоном та рівнями вітаміну D у пацієнтів з первинним гіперпаратиреозом. J. Clin. Лабораторія. Анальний. 26, 398–402 (2012). doi: 10.1002/jcla.21541

Є. Камичева, Дж. Сундсфьорд, Р. Йорде, Рівень паратиреоїдного гормону в сироватці крові пов’язаний з індексом маси тіла. 5-е дослідження Тромсо. Євро. J. Ендокринол. 151, 167–172 (2004). doi: 10.1530/eje.0.1510167

E. Ishimura, S. Okuno, N. Tsuboniwa, K. Norimine, S. Fukumoto, K. Yamakawa, T. Yamakawa, S. Shoji, Y. Nishizawa, M. Inaba, Значуща позитивна зв'язок між паратиреоїдним гормоном та масою жиру та худої маси у хворих на хронічний гемодіаліз. J. Clin. Ендокринол. Метаб. 98, 1264–1270 (2013). doi: 10.1210/jc.2012-3883