Локсиглумід, антагоніст рецептора CCK-A, стимулює споживання калорій і почуття голоду у людей

Департамент досліджень,

Відділ гастроентерології, і

Департамент досліджень,

Відділ гастроентерології, і

Дослідницький лабораторій Rotta, I-20052 Монца, Італія

Департамент досліджень,

Відділ клінічної фармакології, Університетська лікарня, CH-4031 Базель, Швейцарія; і

Анотація

CCK є першим кандидатом, який народився в кишечнику, на фізіологічну роль у регулюванні споживання їжі тваринами та людьми (6, 16, 26, 33, 37,54-56, 63, 65). CCK, як правило, виділяється з ендокринних клітин дванадцятипалої кишки та тонкої кишки, залежно від внутрішньосвітлового жиру або амінокислот (30, 31). На додаток до стимуляції скорочення жовчного міхура та екзокринної секреції підшлункової залози, екзогенний ЦКК спричиняє затримку спорожнення шлунка та, як уже згадувалося раніше, пригнічення прийому їжі (29, 32). Інформація, отримана насамперед у тварин із використанням специфічних аліментарних антагоністів рецептора CCK (CCK-A), вказує на те, що сигнали насичення, спричинені CCK, опосередковуються через периферійні рецептори CCK-A, що вказує на фізіологічну роль ендогенного CCK (1, 4, 41, 42, 48, 58,67).

Моран та його колеги (44) нещодавно надали додаткові експериментальні докази на підтвердження гіпотези, що у щурів, які не експресують рецептори CCK-A, розвивається ожиріння, гіперглікемія та інсулінонезалежний цукровий діабет; в короткотермінових випробуваннях на годівлі тварини були повністю стійкими до екзогенного введення CCK. У 24-годинних дослідженнях доступу до твердої їжі щури споживали значно більше їжі, ніж контрольні тварини. Ці результати узгоджуються з гіпотезою, що відсутність рецепторів CCK-A призводить до дефіциту сигналу про насичення, що призводить до збільшення розміру їжі, загальної гіперфагії та ожиріння. Наявність потужних та селективних антагоністів рецептора CCK-A дозволило продовжити ці дослідження. Локсиглумід (Lox) є одним із цих специфічних антагоністів, доступних для використання людиною (26-29). Таким чином, Локс виявився корисним інструментом для перевірки гіпотези про те, що ендогенний CCK є фізіологічним сигналом насичення у людей.

Предмети та навчальний дизайн.

Сорок здорових чоловіків у віці 21–34 років досліджували за допомогою рандомізованого подвійного сліпого кросоверного дизайну. Вага всіх випробовуваних знаходився в межах норми, враховуючи їх вік, стать та зріст. Кожен суб’єкт дав інформовану згоду на дослідження. Протоколи були схвалені Комітетом з етичних досліджень людини Університетської лікарні Базеля. Перед прийняттям кожен учасник повинен був пройти медичну співбесіду, пройти повне фізичне обстеження та взяти участь у первинному лабораторному обстеженні. Жоден суб’єкт не приймав ліки, не мав в анамнезі харчової алергії чи дієтичних обмежень.

Протокол.

Для кожного суб'єкта було проведено два тести в довільному порядку, але розділених ≥7 днів. Тести були однаковими за конструкцією (рис. 1), за винятком внутрішньовенної інфузії (фізіологічний розчин або Lox). Ідентичний стандартний прийом їжі був представлений випробовуваним з кожного випадку, і порядок досліджень був рандомізований. Їжа складалася з 1) апельсиновий сік як закуска (480 ккал/л), 2) невеликі бутерброди з шинкою (60 г хліба, 10 г вершкового масла і 25 г шинки; 305 ккал/бутерброд) і більше апельсинового соку або звичайної води, 3) шоколадний мус (100 ккал/100 г) та4) кава з вершками (12 г вершків = 20 ккал) та цукром (за бажанням, 4,5 г цукру = 18 ккал). Кожен випробовуваний міг їсти та пити скільки завгодно, але порядок прийому їжі повинен був дотримуватися вищезазначеного графіку. Щоб зменшити обізнаність учасників про кількість їжі, їжу подавали в надлишку. Під час випробування не дозволялося приймати додаткову їжу та напої. Споживання їжі вимірювали за абсолютною вагою їжі та рідини, з якої розраховували загальний прийом калорій. Також вимірювали час, необхідний для завершення трапези.

Рис. 1.Щоденний час тесту.

У навчальний день кожен випробовуваний снідав, якщо це було його звичним звичаєм, але їжа не дозволялася після 8 ранку. О 12 годині розпочато внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину або Lox (22 мкмоль · кг −1 · год -1), яку продовжували протягом тесту (6, 23,24). Доза Lox була обрана з попередніх експериментів (6, 23, 24), в яких 22 мкмоль · кг −1 · год −1 було задокументовано як найбільш ефективну дозу щодо антагонізуючих ефектів, стимульованих CCK. Інфузії доставляли амбулаторними насосами через тефлоновий катетер, введений у вену передпліччя. Учасники мали змогу зручно сидіти, їсти та ходити, отримуючи настій. Через шістдесят хвилин після початку інфузії було представлено тестову їжу, і кожного учасника запрошували їсти та пити скільки завгодно.

Починаючи з 12 години дня, випробовувані оцінювали свої суб’єктивні почуття голоду та ситості з інтервалом у 15 хвилин протягом тестів, використовуючи візуальну аналогову шкалу від 0 до 10, і вказували свій бал у анкеті. Шкала та оцінка були описані раніше (67, 68). Наприклад, оцінка 0 за голод вказувала на те, що суб'єкт взагалі не був голодним, 2 - злегка голодним, 5 - помірно голодним, 8 - дуже голодним і 10 - абсолютно хижим. Побічні ефекти оцінював лікуючий лікар шляхом пильного спостереження за кожним суб’єктом; крім того, кожного учасника допитували після кожного тестування та після того, як він пройшов усі тести, чи не відчував він побічних ефектів чи ні.

Настої.

Настої Lox готували з ліофілізованого синтетичного порошку, отриманого в подарунок від дослідницької лабораторії Rotta. Розчини були підготовлені Університетом Базельської лікарні в асептичних умовах. Розчини Lox за зовнішнім виглядом не відрізнялися від контрольного (плацебо) сольового розчину, і дослідник, який проводив дослідження, не знав про відповідне лікування, завдяки чому стало можливим проводити лікування подвійним сліпим способом.

Статистичний аналіз.

Значення є середніми ± SE. Кількість з’їденої та випитої їжі та відповідне споживання енергії порівнювали в паріт-тест. Показники голоду та повноти порівнювались у різні моменти часу до та після їжі між двома процедурами, використовуючи кілька пар т-тести з корекцією Бонферроні для множинних порівнянь за необхідністю (59,60). P

Таблиця 1. Вплив Lox на параметри, пов’язані з їжею, у здорових суб’єктів

Значення - середні значення ± SE; n = 40. Локсиглумід (Lox) вводили при 22 мкмоль · кг -1 · год -1 .

Харчова поведінка.

Вихідні показники голоду та ситості були однаковими між двома умовами лікування (рис. 2). Рейтинг голоду [рейтинг після лікування - базовий (попередній) рейтинг] був вищим (P

Рис.2.Суб’єктивні відчуття голоду та ситості (ситості), які відчувають здорові чоловіки на аналоговому візуальному масштабі до та після прийому їжі під час внутрішньовенної інфузії фізіологічного розчину (контроль) або локсиглуміду (Lox; 22 мкмоль · кг −1 · год −1). Значення - середні значення ± SE; n = 40.

Це дослідження задокументувало здорових чоловіків 1) невелике, але значне збільшення споживання калорій і 2) значне підвищення суб’єктивних оцінок голоду, спричинене гострим введенням Lox, специфічного антагоніста рецептора CCK-A, який позбавлений будь-якої внутрішньої активності. Ми інтерпретуємо ці результати як переконливий доказ того, що ендогенний CCK, що виділяється під час прийому їжі, фізіологічно зменшує почуття голоду та викликає раннє насичення здорових чоловіків-добровольців. Результати свідчать про те, що CCK є одним із декількох фізіологічних сигналів ситості у людини.

Ми та інші повідомляли в інших місцях (6, 26, 34, 35, 37,49), що інфузія екзогенного CCK інгібує споживання їжі та викликає раннє насичення, коли пептид вводять незадовго до прийому їжі. В той же спосіб дослідження внутрішньодуоденальне введення жиру або продуктів перетравлення жиру зменшує споживання їжі та стимулює суб'єктивні відчуття насичення (6, 36, 40, 69,70). Продукти травлення жиру є потужними стимуляторами вивільнення CCK у плазмі (30); тому ефекти насичення, спричинені жиром, пов'язані з виділенням CCK у плазмі. Специфічний антагоніст рецептора CCK-A Lox здатний запобігати ефекту ситості, викликаний внутрішньодуоденальним жиром (36, 40), маючи на увазі, що ендогенний CCK є посередником цієї дії. Тут ми розширюємо ці спостереження, зафіксувавши, що сам Локс стимулює споживання калорій і посилює почуття голоду у здорових чоловіків.

Дивно, але LOX не суттєво збільшив кількість з’їденої їжі (збільшення на 7% порівняно з контролем). Ця знахідка може бути пов'язана з різними механізмами: 1) відбір здорових чоловіків, 2) швидкість випорожнення шлунка твердих речовин і рідин, і 3) відносна здатність макроелементів стимулювати вивільнення CCK. По-перше, дизайн дослідження (лише легкий сніданок до 8 ранку, після чого не дозволяється перекусити) та вибір молодих суб'єктів чоловічої статі, які знали, що вони отримують безкоштовний обід у тестові дні, можуть бути причинами незвично великого споживання обіду., навіть за відсутності Lox (середнє споживання калорій 1689 ккал на контрольний день). Цей високий рівень базового споживання їжі може зменшити ймовірність того, що Lox стимулюватиме подальше харчування. По-друге, показано, що Lox прискорює спорожнення шлунка жирної рідкої їжі (12); чи прискорює Локс також тверду фазу прийому їжі, неясно. Проте швидкість спорожнення шлунка є важливою змінною в регулюванні споживання їжі (27, 45,61). Нарешті, тестова їжа містила лише обмежену кількість жиру та білка, обидва потужні секретагоги вивільнення CCK. Це може знову зменшити ймовірність того, що Локс стимулюватиме подальше годування.

На підставі повідомлень у тварин про короткочасне пригнічення прийому їжі з екзогенним CCK та посиленим годуванням у відповідь на блокаду рецепторів CCK-A, з'явилися припущення щодо ролі ендогенного CCK у підтримці маси тіла (4,9 -11, 62, 71). У підсумованих тут результатах ми побачили, що внутрішньовенне введення Lox викликало помірне, хоча і значне, збільшення годування, забезпечуючи переконливі фізіологічні докази того, що ендогенний CCK справді бере участь у контролі короткочасного насичення. CCK може взаємодіяти з іншими шлунково-кишковими сигналами, які можуть впливати на споживання їжі. Серед цих сигналів пропонується кілька гормонів, які діють як фактори ситості; до них належать гастрин-вивільняючий пептид, GLP-1 та пептид YY (8, 18-20,33, 68). Таким чином, було показано, що GLP-1 та пептид YY, які вивільняються синхронно з дистального відділу тонкої кишки, мають інгібуючу дію на споживання їжі та спорожнення шлунка (17, 21, 22, 25, 51). Отже, взаємодія між CCK та іншими шлунково-кишковими гормонами, що виділяються у відповідь на прийом їжі, є плідною лінією для подальших досліджень.

Який механізм дії? CCK може спричинити інгібуючий вплив на спорожнення шлунка за певних умов (12). Імовірно, гальмування спорожнення шлунка може саме по собі спричинити обмеження споживання їжі за допомогою нервових або ендокринних сигнальних шляхів, можливо, пов'язане з розтягненням шлунка (7,45, 46, 49, 50). Серія досліджень, пов'язаних з інгібуючим впливом CCK на споживання їжі у щурів, припустила, що ефекти насичення включають блукаючий нерв, а периферичні ефекти CCK передаються аферентними блукаючими волокнами (43, 47, 53, 56,66). досягаючи мозку. Таким чином, залишається найбільш вірогідним, що CCK здійснює свої ефекти завдяки взаємодії з чутливими нервовими волокнами на периферії.

Чи існує терапевтичне застосування для антагоністів рецепторів CCK-A при розладах харчування? Обґрунтування використання антагоністів рецепторів CCK-A при ряді шлунково-кишкових розладів було чітко встановлено (5). Наше сучасне дослідження показало, що блокада рецепторів CCK-A впливає на короткочасне насичення. Це піднімає питання про те, чи можна ефекти, викликані Lox, перетворити на терапевтичну стратегію модуляції маси тіла. Нещодавнє дослідження з використанням рецепторів CCK-A -/- мишей зафіксувало, однак, що ендогенний CCK опосередковує інгібування споживання їжі, проте не є важливим для підтримки ваги тіла (28). Ці результати, поряд з іншими даними, свідчать про те, що CCK справді бере участь у фізіологічному контролі короткочасного насичення, але не обов'язково в регулюванні маси тіла.

На закінчення це дослідження показало, що в короткий термін можна стимулювати споживання калорій у людей, блокуючи рецептори CCK-A. Механізм, найімовірніше, включає інгібування рецепторів CCK-A на аферентних шлункових волокнах блукаючого нерва (46, 47, 56, 66). Висновки відповідають CCK, який є фізіологічним фактором насичення.

Перспективи

За останні три десятиліття роль преабсорбційних факторів у регулюванні споживання їжі та ситості була однією з основних основних напрямків у цій галузі. CCK є одним із цих факторів, що поглинають речовину, що бере участь у цьому регулюванні.

Це дослідження ілюструє, що блокада рецепторів CCK-A через специфічний інгібітор Lox стимулює апетит та споживання калорій, підтверджуючи гіпотезу про те, що CCK є фізіологічним фактором насичення.

Докази того, що CCK є фактором ситості, походять із досліджень, які досліджували короткочасний контроль над насиченням, але нам не вистачає хороших даних від людей, які підтверджують уявлення про те, що CCK є контрольним фактором регулювання ваги тіла. На основі цих доказів ми пропонуємо додатково досліджувати властивості CCK, що знижують апетит. На цьому етапі передчасно прогнозувати довгострокові наслідки CCK на контроль маси тіла, враховуючи складність нейрогормональних сигналів, які регулюють масу тіла. Два останні дослідження на щурах, однак, свідчать про те, що CCK взаємодіє з лептином, викликаючи втрату ваги (38, 39). Синергетичний ефект комбінації лептин-CCK на втрату маси тіла залежить від периферичної дії CCK та центральної дії лептину. Ці дані свідчать про раніше не підозрювану роль CCK у регулюванні маси тіла, яка не може повністю залежати від зменшення споживання їжі (39). Дані свідчать про те, що слід розробити стратегію, яка підсилює ефекти лептину у пацієнтів із ожирінням, стійким до лептину. Роль CCK у регулюванні споживання їжі та насичення та, можливо, контролю маси тіла заслуговує на подальше дослідження.

Ми вдячні Каріті Фрей за чудову редакторську допомогу.

СНОПКИ

Адреса для запитів на передрук та іншої кореспонденції: C. Beglinger, Div. гастроентерології, Університетська лікарня, CH-4031 Базель, Швейцарія (E-mail: [email protected] ch).