Посібник з біохімії кетозу

Ми з Томом щойно закінчили запис нашого останнього епізоду ClimbSci (який ви можете слухати вже на SoundCloud або улюбленому додатку для подкастів!), І щось, що я продовжував говорити протягом усього епізоду, - “Я би хотів, щоб я це для вас намалював”. Ну, у мене не було можливості в епізоді, але я можу надати кілька зображень фактично.

У самому епізоді (ClimbSci Епізод 9, “Кетогенна дієта”) ми з Томом копаємось у біохімії кетогенезу та кетозу; насправді, ми займаємо близько години, перебираючи це. Ця стаття не має на меті замінити цей епізод, тим більше, що я фактично не збираюся вникати в жодне із питань „критичного мислення”, на які ми з Томом переходимо після.

Натомість сприймайте це як супровідний посібник - ви отримаєте від цього більше, якщо ви також прослухаєте епізод. Сподіваюся, це допоможе!

Перш ніж ми почнемо: погляд на аеробний метаболізм

Я не буду тут багато говорити про аеробний метаболізм (якщо вам цікаво, ви можете прочитати тут більше), але нам потрібно це згадати, оскільки все, що ми збираємося обговорити, пов’язане безпосередньо з цим. Аеробний енергетичний метаболізм залежить від біохімічного циклу, який називається «цикл лимонної кислоти» (який також іноді називають циклом Кребса або ТЦА).

(Це дуже спрощена версія циклу лимонної кислоти, але вона виконує свою роботу, наскільки йдеться в цій статті.)

На найосновнішому рівні цикл лимонної кислоти приймає введений ацетил-КоА - який отримують як з вуглеводів, так і з жирів - і в результаті низки реакцій видаляє два вуглеці з ацетильного фрагменту і отримує АТФ. Цикл «починається» з цитрату, який утворюється, коли оксалоацетат поєднується з ацетил-КоА, а він «закінчується» утворенням нової молекули оксалоацетату, яка може знову проходити через цикл.

(Я ставлю "починається" і "закінчується" в лапки, оскільки цикл, ну, циклічний - це коло. Немає реального початку чи кінця, і молекули можуть входити в цикл у різних точках залежно від їх структури.)

Аеробний метаболізм виробляє переважну більшість нашого АТФ. Навіть анаеробний АТФ, який ми генеруємо, справді корениться в аеробному метаболізмі, оскільки це більше схоже на те, що ми беремо позику на енергію (анаеробне виробництво АТФ), яка в кінцевому рахунку буде повернена, коли кисень знову буде доступним.

Гаразд, це не потрібно, давайте розглянемо фактичні кроки, які ведуть до кетозу!

Власне, останній швидкий бік

Я використовую кілька зображень метаболічних шляхів у цій статті, щоб зрозуміти, про що я кажу, але ці шляхи спрощені, щоб показати лише відповідні біти. Наприклад, деякі шляхи є оборотними, деякі беруть вхідні дані з інших місць, а деякі мають безліч інших кроків, які я вже виділив. Зображення точні, оскільки описують те, що відбувається при кетозі, але не використовуйте їх як орієнтир для біохімічного тесту, оскільки багато чого бракує.

Крок 1: Виснаження оксалоацетату

Ви вирішили сісти на кетогенну дієту і повністю викинули вуглеводи. Звичайно, ваше тіло не миттєво вступає в кетоз, але процес розпочнеться дуже скоро.

Перше, що трапляється, це те, що рівень глюкози в крові починає падати. Наше тіло цього не хоче, і тому вивільняється гормон глюкагон, щоб нормалізувати рівень. Оскільки дієтична глюкоза не надходить, вона повинна звернутися до іншого джерела, і це джерело - оксалоацетат.

Спочатку це не є великою проблемою, але оскільки свіжа глюкоза не надходить для звільнення обов'язку оксалоацетату, ми врешті-решт створюємо вузьке місце там, де в наших мітохондріях недостатньо оксалоацетату, щоб продовжувати нормальний цикл лимонної кислоти.

(Пунктирні лінії означають зниження швидкості реакції. Чим пізніше ви в циклі, тим більше потенційних входів [таких як амінокислоти] є, і тому ми можемо очікувати більшої кількості реакцій. Але це не дуже важливо для нашого розуміння тут, просто знайте що оксалоацетат не так часто проходить через цикл.

Це вузьке місце між оксалоацетатом та цитратом - із затриманим посередині ацетил-КоА - веде нас до наступного кроку.

Крок 2: Виснаження коферменту А

Давайте зараз зробимо крок назад із циклу лимонної кислоти та розглянемо речі з іншого боку. Поки оксалоацетат зайнятий тим, що не є командним гравцем і замість цього перетворюється на глюкозу, усі бідні ацетил-КоА починають накопичуватися, бо їм нікуди більше не дітися.

Але це не повинно бути проблемою, так? Неправильно. Проблема полягає в тому, що в міру накопичення ацетил-КоА наші рівні коферменту-А - частини "КоА" ацетил-КоА - починають знижуватися. Без вільного коферменту А наш організм не може переробляти жирні кислоти шляхом бета-окислення.

Крок 2b: Підсилення бета-окислення

Добре, але чому наше тіло турбується, чи можливе бета-окислення, якщо воно навіть не може пропустити ці кінцеві продукти ацетил-КоА через цикл лимонної кислоти? Причина полягає в тому, що бета-окислення дає саму невелику кількість енергії - не багато, лише близько 25% загальної енергії, що міститься в молекулі жирної кислоти (жиру), але пам’ятайте, що без циклу лимонної кислоти, що протікає нормально, ми “ перебуваєте у відчайдушному стані для отримання енергії.

Це означає, що наше тіло не тільки продовжує здійснювати бета-окислення, але й фактично посилить бета-окислення в короткостроковій перспективі, щоб спробувати задовольнити наші енергетичні потреби.

(Як нам каже Ческі, це не триватиме вічно.)

Крок 3: Кетогенез

Виснаження коензиму А представляє величезну проблему для нашого організму, оскільки відключає наше останнє надійне джерело виробництва енергії - бета-окислення. Однак замість того, щоб піти стоїчним шляхом і просто померти, наше тіло придумало розумне обхідне рішення: кетогенез.

У кетогенезі ми перетворюємо ацетил-КоА в кетони, які служать двом цілям:

Вони вивільняють кофермент А, щоб забезпечити подальше бета-окислення (і, отже, виробництво енергії).
Вони розчиняються у воді і, отже, можуть легко подорожувати по тілу та, що найважливіше, перетнути гематоенцефалічний бар’єр.

На щастя, на даний момент нових вузьких місць не сформовано. Ми бета-окислюємо жири в молекули ацетил-КоА, потім перетворюємо ацетил-КоА в кетони (спочатку ацетоацетат, а потім бета-гідроксибутират), щоб звільнити кофермент А і продовжити бета-окислення.

Однак останній крок ще є.

Крок 4: Кетоз

Наша дієта з низьким вмістом вуглеводів нарешті виробляє кетони, але залишається питання: що робить наше тіло з цими кетонами? Якщо ви відповіли "використовуйте їх для енергії", ви отримуєте півбала, бо це лише наполовину правильно.

Проблема полягає в тому, що хоча кожен кетон технічно містить ту саму кількість енергії, що і молекула ацетил-КоА, з якої вони були перетворені, наше тіло не має можливості скористатися цією енергією, перебуваючи у формі кетонів. Щоб насправді отримати цю енергію, ми повинні перетворити кетони назад в ацетил-КоА.

(Зверніть увагу, що (примарні) лінії, що ведуть від оксалоацетату та ацетил-КоА, більше не є пунктирними - якщо наше тіло перетворює кетон назад в ацетил-КоА, це для прямої мети проходження цього ацетил-КоА через цикл лимонної кислоти. )

Для цього потрібно не тільки використовувати той самий кофермент А, який ми щойно створили, щоб звільнити ці кетони, але нам ще доведеться пропустити цей ацетил-КоА через цикл лимонної кислоти (що все ще має проблему з оксалоацетатом).

Тоді повна відповідь полягає в тому, що наше тіло в основному використовує кетони як розчин для зберігання, подібно до того, як наше тіло використовує лактат при гліколізі. Ось чому ми потрапляємо в кетоз: якби наш організм міг ефективно використовувати кетони для отримання енергії, рівень крові не підвищувався б.

Велика картина

Все, що ми обговорювали вище, має найбільше значення на початку розвитку кетозу, і хоча однакові реакції відбуватимуться протягом тривалості кетозу, якщо він триватиме протягом тривалого періоду часу, також відбудеться багато інших змін щоб ми могли продовжувати кругообіг ацетил-КоА через цикл лимонної кислоти - бо якби ми не змогли, ми б загинули; ми просто не можемо виробляти достатньо енергії довгостроково без нормального аеробного дихання.

Основною зміною буде регуляція зниження рівня глюкозозалежних метаболічних шляхів та регуляція жирозалежних шляхів. Це дозволяє глюкозі в крові залишатися стабільною, зменшуючи потребу в оксалоацетаті і дозволяючи більшій частині залишатися в циклі лимонної кислоти. Ми ніколи не досягаємо точки, коли глюкоза в крові не є важливою, ми лише зменшуємо свою залежність від неї (і, отже, її використання).

Звичайно, якщо ви споживаєте багато вуглеводів, ви залишите кетоз досить дивно швидким, оскільки ваше тіло спочатку перетворює трохи глюкози в оксалоацетат, а потім усі ці кетони у вашій крові повертаються в ацетил-КоА, щоб скористатися циклами лимонної кислоти.

Ось тоді загальна картина:

Поки ви перебуваєте в кетозі, ви в тонкому танці між виробництвом кетонів та їх використанням. Самі кетони - це лише справді молекули для зберігання, а це означає, що вони насправді не можуть багато чого зробити, але якщо ви хочете почути більше про це, вам доведеться ознайомитися з епізодом ClimbSci, для якого була написана ця стаття!

Все ще плутаєтесь? Задайте мені запитання, і я відповім на них тут, у коментарях або в майбутньому епізоді запитань та відповідей ClimbSci з Томом!