Як дріжджі дають нові уявлення про ожиріння

COVID-19: 3 важливі запитання щодо вакцин, на які відповів експерт

3 уроки з нашої імунної системи про те, як боротися з COVID-19

COVID-19: Що потрібно знати про пандемію коронавірусу 9 грудня

Команда біологів та математика визначила та охарактеризувала мережу, що складається з 94 білків, які спільно регулюють накопичення жиру в дріжджах.

"Видалення будь-якого з білків призводить до збільшення вмісту клітинного жиру, що є аналогом ожиріння", - говорить співавтор дослідження Бадер Аль-Анзі, науковий співробітник з Caltech.

Результати, викладені у травневому номері журналу PLOS Computational Biology, свідчать про те, що дріжджі можуть служити цінним випробувальним організмом для вивчення ожиріння людини.

"Багато білків, які ми ідентифікували, мають аналоги ссавців, але детальні дослідження їхньої ролі у людей є складними", - говорить Аль-Анзі. "Сфера досліджень ожиріння принесла б велику користь, якщо можна було б використовувати одноклітинний модельний організм, такий як дріжджі - такий, який можна проаналізувати за допомогою простих, швидких та доступних методів"

Використовуючи генетичні інструменти, Аль-Анзі та його науковий співробітник Патрік Арпп продемонстрували колекцію близько 5000 різних мутантних штамів дріжджів та виявили 94 гени, які при видаленні утворювали дріжджі зі збільшенням вмісту жиру, виміряні кількісним визначенням смуг жиру на тонкошарових хроматографічні пластини. Інші дослідження показали, що такі «ожирілі» дріжджові клітини ростуть повільніше, ніж зазвичай, що свідчить про те, що в дріжджах, як і у людей, занадто велике накопичення жиру не є хорошою річчю. "Дріжджова клітина, яка використовує більшу частину своєї енергії для синтезу непотрібного жиру, робить це за рахунок інших важливих функцій, що в кінцевому підсумку уповільнює її ріст і розмноження", - говорить Аль-Анзі.

Коли команда розглянула білкові продукти генів, вони виявили, що ці білки фізично пов'язані один з одним, утворюючи розгалужену, сильно скупчену мережу всередині клітини.

Таку конфігурацію неможливо створити випадковим процесом, стверджують співавтори дослідження Шеріф Гергес, біоінформатик з Принстонського університету, та Ной Олсман, аспірант кафедри інженерних та прикладних наук Калтех, який самостійно оцінював деталі мережі. Обидва дійшли висновку, що мережа повинна була сформуватися в результаті еволюційного відбору.

У людських мережах, таких як Інтернет, електромережі та соціальні мережі, найвпливовішими або найважливішими вузлами часто є, але не завжди, ті, які є найбільш підключеними.

Команда задалася питанням, чи має мережа зберігання жиру цю особливість, і якщо ні, то чи деякі інші характеристики вузлів визначать, які з них є найбільш критичними. Тоді вони можуть запитати, чи видалення генів, що кодують найбільш важливі вузли, матиме найбільший вплив на вміст жиру.

Для подальшого вивчення цієї гіпотези Аль-Анзі звернувся за допомогою до математика, знайомого з теорією графів, розділом математики, який розглядає структуру вузлів, з'єднаних ребрами або шляхами. "Коли я зрозумів, що мені потрібна допомога, я закрив свій ноутбук і поїхав через кампус до математичного факультету в Caltech", - згадує Аль-Анзі. "Я увійшов до єдиних дверей офісу, які були відчинені на той час, і представився".

Математиком, якого Аль-Анзі знайшов того дня, був Крістофер Ормерод, інструктор Таускі – Тодда з математики в Caltech. Дані Аль-Анзі викликали цікавість Ормерода. "Мене особливо вразив той факт, що зв'язки між білками в мережі виявилися не випадковими", - говорить Ормерод, який також є співавтором дослідження. "Я підозрював, що в цій мережі відбувається щось математично цікаве".

За допомогою Ormerod команда створила комп'ютерну модель, яка передбачала, що мережа дріжджового жиру демонструє те, що відоме як власність малого світу. Це схоже на соціальну мережу, яка містить безліч різних локальних скупчень людей, пов’язаних між собою спільними знайомими, так що до будь-якої людини в кластері можна дістатись через іншу людину через невелику кількість кроків.

Ця закономірність також спостерігається у відомій мережевій моделі в теорії графів, яка називається моделлю Ваттса-Строгаца. Спочатку модель була розроблена для пояснення явища кластеризації, яке часто спостерігається в реальних мережах, але раніше не застосовувалася до стільникових мереж.

Ормерод припустив, що теорію графів можна використовувати для прогнозування, яке може бути експериментально доведено. Наприклад, теорія графів говорить, що найважливішими вузлами в мережі не обов’язково є ті, що мають найбільшу кількість з’єднань, а ті, що мають найбільш якісні зв’язки. Зокрема, вузли, що мають багато віддалених або кругових з'єднань, менш важливі, ніж ті, що мають більш прямі з'єднання з іншими вузлами, і, особливо, прямі з'єднання з іншими важливими вузлами. За математичним жаргоном, ці важливі вузли, як кажуть, мають високий «бал центральності».

"При аналізі мережі центральність вузла служить показником його важливості для загальної мережі", - говорить Ормерод.

"Наша робота передбачає, що зміна білків з найвищими показниками центральності матиме більший вплив на вихід мережі, ніж середній", - додає він. І справді, дослідники виявили, що видалення білків з найвищим прогнозованим балом центральності дало клітини дріжджів з більшою жировою смугою, ніж у дріжджів, менш важливі білки яких були видалені.

Використання оцінок центральності для оцінки відносної важливості білка в клітинній мережі є помітним відхиленням від того, як білки традиційно розглядались і вивчались - тобто як одинокі гравці, характеристики яких оцінюються індивідуально. "Це було дуже місцеве уявлення про те, як функціонували клітини", - говорить Аль-Анзі. "Зараз ми усвідомлюємо, що більшість білків є частинами сигнальних мереж, які виконують певні завдання всередині клітини".

Просуваючись вперед, дослідники вважають, що їхня методика може бути застосована до білкових мереж, які контролюють інші клітинні функції - наприклад, аномальне ділення клітин, що може призвести до раку.

"Такі методи можуть дозволити дослідникам визначити, які білки є найбільш важливими для вивчення, щоб зрозуміти захворювання, які виникають при порушенні цих функцій", - говорить Кай Цинн, професор біології в Caltech і старший автор дослідження. «Наприклад, дефекти у контролі росту та поділу клітин можуть призвести до раку, і, можливо, можна використовувати оцінки центральності для виявлення ключових білків, які регулюють ці процеси. Це можуть бути білки, про які раніше не помічали, і вони можуть представляти нові цілі для розробки ліків ".

Ця стаття опублікована у співпраці з Caltech. Публікація не означає схвалення поглядів Світовим економічним форумом.

Автор: Кер Тан - автор сценарію для Caltech.

Зображення: Жінка із зайвою вагою сидить на стільці на Таймс-сквер у Нью-Йорку, 8 травня 2012 р. REUTERS/Лукас Джексон.