Їжа та мікробіота кишечника при ВЗК: критичний зв’язок

Ліндсі Г. Альбенберг

Відділ гастроентерології, гепатології та харчування, Дитяча лікарня Філадельфії, Філадельфія, Пенсильванія

Джеймс Д. Льюїс

Відділ гастроентерології, Медичний факультет Перельмана, Університет Пенсільванії, Філадельфія, Пенсильванія

Гері Д. Ву

Відділ гастроентерології, Медичний факультет Перельмана, Університет Пенсільванії

Анотація

Мета огляду

Запальні захворювання кишечника (ВЗК) - це хронічні запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, очевидно внаслідок аномальної імунної реакції на фактори зовнішнього середовища у генетично сприйнятливих господарів. Вважається, що склад мікробіома кишечника є критичним фактором навколишнього середовища при ВЗК, і останні дані свідчать про зв’язок між дієтою та кишковими бактеріями. У цьому огляді ми описуємо сучасні факти щодо впливу дієти на мікробіом кишечника та на те, як це може мати значення для патогенезу ВЗК.

Недавні висновки

Нова технологія секвенування ДНК, незалежна від культури, революціонізувала підхід до характеристики кишкових бактеріальних спільнот. Недавні дослідження продемонстрували зв'язок між раціоном та складом мікробіому людини. Оскільки вважається, що розвиток "дисбіотичного" мікробіома бере участь у патогенезі ВЗК, дієта досліджується як важливий етіологічний фактор.

Резюме

Нещодавні дослідження, що висвітлюють вплив дієти на мікробіом кишечника, є вагомим обґрунтуванням для подальшого дослідження зв'язку між дієтою, мікробіомом кишечника та розвитком ВЗК. Такі дослідження можуть надати нову інформацію про патогенез захворювання, а також виявити нові терапевтичні альтернативи для пацієнтів, які страждають на ВЗК.

Вступ

У кишечнику людини міститься величезна кількість мікроорганізмів, які в сукупності характеризуються як «мікробіом кишечника». Всі три царства життя, Архея, Бактерії та Еукарія, представлені в мікробіологічній спільноті кишечника. За оцінками 10 14 окремих бактерій, що належать до понад 1000 видів, мешкають у кишечнику ссавців, що робить її найбільш густо заселеною мікробною спільнотою на Землі 1. Прогнозується, що колективний геном мікробіома кишечника людини в 100 разів більший, ніж геном його господаря-людини 2 .

На склад мікробіоти кишечника впливають численні фактори, такі як генетика господаря, вживання антибіотиків, філогенез господаря, запалення кишечника та дієта. У цьому огляді ми описуємо сучасні факти щодо впливу дієти на мікробіом кишечника та на те, як це може мати значення для патогенезу ВЗК.

Використання технології секвенування ДНК для характеристики мікробіому кишечника

Дієта як визначальний склад мікробіоти кишечника

Колонізація кишечника починається з народження і сильно залежить від способу розродження 4. Після первинного щеплення немовляти неодноразово потрапляють на мікроби людини, і різко зростає різноманітність 10. Нещодавнє дослідження складу мікробіому кишечника одного немовляти, яке проводилося протягом 2,5 років, продемонструвало значну зміну бактеріальних таксонів, що існують із введенням твердої їжі, та перехід до більш стабільної мікробіоти, схожої на дорослих, з відлученням 10. Одного разу встановивши, склад мікробіома дорослої людини виявляється відносно постійним у окремих осіб, принаймні в короткостроковій перспективі 5. І навпаки, між людьми існують високі рівні мінливості 5. Рушійна сила цих міжіндивідуальних відмінностей не з’ясована; однак, мабуть, це стосується ранніх впливів навколишнього середовища. Палмер та його колеги дослідили мікробіом кишечника 14 доношених здорових немовлят і виявили значну мінливість між немовлятами, що відповідає попереднім дослідженням 11. Винятком з цього була надзвичайна схожість мікробіоти кишечника, виявленої у парі двояйцевих близнюків, що підкреслювало потенційне значення навколишнього середовища 11 .

Зростає кількість доказів, що демонструють зв'язок між дієтою та мікробіомом кишечника. Недавній аналіз фекальних послідовностей 16S рРНК у 60 видів ссавців показав кластеризацію відповідно до дієти (травоїдні, хижі та всеїдні) на додаток до кластеризації згідно з філогенезом хазяїна 12. Метагеномічне секвенування рушниці також встановило, що відбувся функціональний розвиток мікробіома кишечника щодо дієти 13. Наприклад, гени мікробів, що кодують ферменти, що беруть участь в обміні вуглеводів та амінокислот, різняться між рослиноїдними та хижими тваринами 13. У людей, здається, також спостерігалася тривала еволюція симбіозу мікробіоти хост-кишечник 14. Розвиток сільського господарства та одомашнення тварин призвели до розширення раціону людини, що, можливо, змінило склад мікробіому кишечника людини 14 .

Уявлення про те, що дієта може впливати на мікробіоти, було зміцнено шляхом дослідження мікробіоти калових мас європейських дітей у порівнянні з уявленнями дітей із сільської Африки 15. Існували подібності в родах бактерій, присутніх в кишечнику, серед наймолодших дітей обох груп, що можна пояснити грудним вигодовуванням. Однак поза цією віковою групою існували значні відмінності в мікробіоти кишечника між африканськими дітьми, які харчувались традиційною дієтою з високим вмістом клітковини, та європейськими дітьми, які годували сучасною західною дієтою. Недавнє дослідження впливу дієти на мікробіом у здорових людей показало, що довготривалі аграрні режими харчування пов'язані з ентеротипом, в якому домінує Prevotella 16, рід, який також часто спостерігається у людей із сільської Африки 15. Довготривала дієта з високим вмістом тваринних білків і жирів і низьким вмістом вуглеводів, подібна до “вестернізованої” дієти, пов’язана з великою кількістю бактероїдів та низькою кількістю превотелли 16. Вплив дієти на мікробіом знаходиться на ранній стадії характеристики, і додаткові дослідження є важливими для покращення нашого розуміння цього взаємозв'язку (рис. 1).

Взаємозв'язок між дієтою, мікробіотою кишечника та ВЗК. Докази цих відносин показані поруч із суцільними стрілками. Дієтичні втручання для лікування хвороби Крона показані поруч із пунктирними стрілками - Ексклюзивне ентеральне харчування (EEN), Дієта обмеження (RD), Відпочинок кишечника (NPO) - Потрібне подальше дослідження, щоб визначити, чи спостерігається ефективність цих втручань чи ні включає зміни, викликані дієтою в мікробіоті кишечника. GWAS, дослідження геномних асоціацій.

Вплив генетики характеризується менш добре. Дослідження спадковості мікробіоти в основному складаються з досліджень на тваринних моделях, і ці дослідження були нещодавно переглянуті 17. Обмежена кількість досліджень на людях, зокрема досліджень на близнюках, дала суперечливі результати 18, 19. Логічно вважати, що генетика та навколишнє середовище взаємодіють, формуючи мікробіом кишечника людини. Однак нинішні дані про роль генетики відносно скромні.

Генетика господаря та мікробіота кишечника у патогенезі ВЗК

Дієта та мікробіом кишечника при ВЗК

Незалежно від механізму, є обґрунтовані дані, що підтверджують роль дієти у патогенезі ВЗК (рис. 1). Кілька дослідників досліджували зв'язок режимів харчування та частоту розвитку ВЗК 29, 30. Наприклад, автори систематичного огляду дійшли висновку, що високе споживання дієти загальних жирів, поліненасичених жирних кислот (ПНЖК), омега-6 жирних кислот та м’яса пов’язане з підвищеним ризиком розвитку CD та UC; високий рівень споживання клітковини та фруктів був пов’язаний зі зниженням ризику CD а високе споживання овочів було пов’язано зі зниженням ризику UC 30. Ці дослідження підтверджують потенційну роль режимів харчування у патогенезі ВЗК. Разом з останніми даними, що характеризують вплив дієти на мікробіом кишечника та його асоціацію з ентеротипами 16, спокусливо припустити, що зміна структури спільноти мікробіоти кишечника через споживання аграрної та “вестернізованої” дієти може зіграти свою роль або зменшуючи, або збільшуючи, відповідно, ризик розвитку ВЗК.

Мабуть, найбільш вагомим доказом ролі вмісту кишечника в процесі ВЗК є результати двох досліджень пацієнтів, які перенесли ілеоколонічну резекцію з приводу CD. Ці дослідження продемонстрували, що рецидив запалення після резекції клубової кишки залежить від впливу неотермінальної клубової кишки на вміст калу і відбувається протягом 8 днів після впливу 31, 32. Однак невідомо, який компонент калового потоку сприяє запаленню. Запропоновано бактерії, інші мікроорганізми, перетравлені частинки їжі та комбінацію факторів.

Оскільки дієтичні антигени можуть виступати важливими стимулами імунної системи слизової, спокій кишечника із загальним парентеральним харчуванням (ТПН) застосовували як терапію у деяких пацієнтів із ВЗК 33. У 1980-х рр. TPN виникла як важливий спосіб лікування КД середнього та важкого ступеня. У проспективному дослідженні 30 пацієнтів з CD, які отримували лікування кишечника та TPN, 25 (83%) досягли початкової ремісії, але рецидив був загальним 34. Подальше рандомізоване контрольоване дослідження, що оцінювало різні харчові втручання при КР, показало, що спокій кишечника не є головним фактором досягнення ремісії 35. Незважаючи на суперечливі дані, відпочинок кишечника за допомогою TPN може покращити симптоми, принаймні в короткостроковій перспективі, у пацієнтів із серйозним загостренням. Можливо, що відпочинок кишечника змінює мікробіом кишечника таким чином, що є терапевтичним при ВЗК, оскільки було доведено, що голодування впливає на мікробіом кишечника, принаймні на мишах 36 .

У CD ексклюзивне ентеральне харчування (ЕЕН) з елементарними, напівелементальними та певними дієтичними дієтами широко вивчалося для індукції ремісії і вважається терапією першої лінії у певних частинах світу 37, 38. Ці дієти також ефективні для підтримки ремісії 39. Найбільш поширений протокол передбачає введення визначеної суміші зі 100% потребленням калорій протягом 4-12 тижнів, щоб викликати ремісію 40. Рецептури можна вживати перорально або вводити через назогастральний (NG) або гастростомічний зонд. Менший відсоток калорій, передбачений визначеною формулою, може знадобитися для підтримки ремісії, що забезпечує додаткову гнучкість у дієті 39. EEN є альтернативою сильнодіючим фармакологічним препаратам, і немає серйозних супутніх побічних ефектів. У недавньому проспективному відкритому дослідженні діти з CD були рандомізовані для прийому пероральних кортикостероїдів або EEN з полімерною формулою протягом 10 тижнів 41. У короткостроковій перспективі EEN був настільки ж ефективним, як кортикостероїди, у досягненні клінічної ремісії 41. Цікаво, що дієтологічна терапія була значно ефективнішою, ніж кортикостероїди, у загоєнні слизової, як визначали як ендоскопічні, так і гістологічні критерії 41 .

На відміну від CD, є надзвичайно обмежені дані про ефективність ентеральної терапії при UC. Невелике рандомізоване дослідження пацієнтів з важкою формою UC порівнювало кортикостероїди плюс відпочинок кишечника з TPN порівняно з кортикостероїдами плюс звичайна дієта і не продемонструвало переваги відпочинку кишечника для результатів, відмінних від обсягу стільця 42. Невелике рандомізоване дослідження пацієнтів, госпіталізованих з важким перебігом УК, не виявило різниці у частоті відповіді на кортикостероїдні терапії полімерною дієтою проти TPN. Однак у пацієнтів з ентеральним харчуванням було менше побічних ефектів, пов’язаних з харчуванням, і менше післяопераційних інфекцій 43. Виходячи з цих обмежених даних, важко зробити тверді висновки щодо ролі дієти як терапії активного UC.

Висновок

В даний час вважається, що ВЗК є наслідком дефекту вродженого імунного захисту від мікробіоти кишечника в поєднанні з неправильно регульованою адаптивною імунною відповіддю. Технологічні досягнення, які зараз дозволяють більш всебічно охарактеризувати складні мікробіологічні спільноти, разом із нещодавніми дослідженнями, що демонструють вплив дієти на мікробіом кишечника, є вагомим обґрунтуванням для подальшого дослідження зв'язку між дієтою, мікробіомом кишечника та розвитком ВЗК . Результати цих досліджень можуть не тільки дати важливі уявлення про збільшення захворюваності на ВЗК, географічне скупчення у промислово розвинених країнах та асоціацію із „вестернізованою” дієтою, але також можуть дати механістичні уявлення про вживані в даний час дієтичні втручання, очевидно ефективні в управлінні ВЗК.

Ключові моменти

Фактори навколишнього середовища, включаючи дієту, можуть брати участь у патогенезі запальних захворювань кишечника через вплив на мікробіом кишечника.

Недавні дослідження виявили можливий зв’язок між двома загальнопризначеними факторами ризику зовнішнього середовища для запальних захворювань кишечника - режимом харчування та мікробіомом кишечника.

Відпочинок кишечника та ексклюзивне ентеральне харчування за визначеними формулами зазвичай використовуються для лікування запальних захворювань кишечника, і механізм дії може включати зміни у складі бактеріального складу кишечника.

Подальші дослідження необхідні для кращої характеристики взаємозв'язку між дієтою, мікробіомом кишечника та запальними захворюваннями кишечника і можуть надати нову інформацію про патогенез захворювання.

Подяка

Виноски

Автори не мають заявляти про конфлікт інтересів.

Заява видавця: Це PDF-файл нередагованого рукопису, який прийнято до друку. Як послуга для наших клієнтів ми надаємо цю ранню версію рукопису. Рукопис пройде копіювання, набір версій та перегляд отриманого доказу, перш ніж він буде опублікований у остаточній формі. Зверніть увагу, що під час виробничого процесу можуть бути виявлені помилки, які можуть вплинути на вміст, і всі юридичні застереження, що стосуються журналу, стосуються.

Інформація про учасника

Ліндсі Г. Альбенберг, відділ гастроентерології, гепатології та харчування, Дитяча лікарня Філадельфії, Філадельфія, Пенсильванія.

Джеймс Д. Льюїс, відділ гастроентерології, Медичний факультет Перелмана, Університет Пенсільванії, Філадельфія, Пенсільванія.

Гері Д. Ву, відділ гастроентерології, Медичний факультет Перельмана, Пенсильванський університет.