Гіпурікемія

Пов’язані терміни:

Гіперурикемія
Гостра травма нирок
Сечова кислота
SLC22A12
Синдром Фанконі
Мутація
Уратний транспортер
Подагра
Урат

Завантажити у форматі PDF

Про цю сторінку

Побічні ефекти наркотиків щорічно 28

Обмін речовин

Гіпурікемія зазвичай виникає після декількох днів парентерального харчування, хоча іноді повідомляється про подагру. В одному випадку поліартикулярна подагра двічі розвинулася після раптового падіння сечової кислоти в сироватці після початку безпуринового парентерального харчування (2 А).

Причини гіпоурікемії, пов'язаної з парентеральним харчуванням, невідомі, хоча передбачається, що високий вміст гліцину в деяких режимах парентерального харчування може бути одним із важливих факторів. Цей випадок ілюструє, що подагра може спричинитися у сприйнятливих пацієнтів; парентеральне харчування таких пацієнтів вимагає ретельного ведення. Автори припустили, що рутинний щоденний моніторинг концентрацій сечової кислоти може бути корисним для попередження клініцистів про падіння сироваткової концентрації та можливе подальше загострення у пацієнтів з подагрою в анамнезі.

Мембранні транспортери та захворювання, що відповідають функціональним дефектам

SLC22A12: гіпоурикемія нирок 1 типу

Первинна ниркова урикозурія

Макото Хосоямада,. Хітоші Енду, Генетичні захворювання нирок, 2009

Класифікація ниркової гіпурікемії

Ниркова гіпоурікемія класифікується на наступні п’ять типів за реакцією на антиурикозуричний препарат піразинамід та урикозуричний препарат пробенецид: (1) дефект із послабленою реакцією як на піразинамід, так і на пробенецид (Greene et al 1972); (2) дефект з реакцією на піразинамід і відсутністю реакції на пробенецид (Barrientos et al 1979); (3) дефект з реакцією як на ліки, так і на пробенециди, що викликають кліренс уратів над ШКФ (Shichiri et al. 1982, Munoz Sanz et al. 1983); (4) дефект із ослабленою реакцією на піразинамід та відсутністю або парадоксальною антиурикозуричною реакцією на пробенецид (Simkin et al 1974); та (5) дефект без будь-якої відповіді на будь-який препарат (Shichiri et al 1990).

Однак ідентифікація URAT1 як транспортера уратів для реабсорбції та як мішені PZA продемонструвала, що «4-компонентна модель» була несприятливою, як описано вище; тому буде запропонована нова класифікація ниркової гіпоурікемії відповідно до нової парадигми.

Спадкові порушення проксимальної трубочки

Ниркова гіпурікемія

Ниркова гіпоурікемія - це інтригуюче розлад, спричинене мутацією втрати функції гена SLC22A12, що кодує URAT1, верхівкового урат-аніонного обмінника проксимальних канальців. У цих пацієнтів рівень сироваткової сечової кислоти в сироватці крові становить приблизно 1 мг/дл, із помітним збільшенням дробового кліренсу уратів. 265 Клінічні прояви включають характерний синдром гострої ниркової недостатності, пов’язаної з фізичним навантаженням, який може бути повторним. Механізм цієї ниркової травми не відомий. Однак ниркові біоптати зазвичай виявляють ознаки гострого канальцевого некрозу без внутрішньотрубного відкладення сечової кислоти. 266 Привабливою гіпотезою є те, що зменшення кількості циркулюючої сечової кислоти, відомого антиоксиданту, 267, 268 знижує здатність справлятися зі збільшенням кількості вільних радикалів, пов’язаних із великими фізичними навантаженнями. 269

Гіперурикозурія, пов’язана з нирковою гіпоурікемією, як правило, перевищує 900 мг/добу, пов’язана з нирковими каменями приблизно у 10% хворих. 265, 270–272 При біохімічному аналізі ці епізоди включали як оксалат кальцію 272, так і сечову кислоту 270, 271 камені. Гіперурикозурія є добре описаним фактором ризику оксалатно-кальцієвих каменів 273; У хворих, як правило, рН сечі перевищує 5,0 із перенасиченням уратів натрію та оксалатом кальцію внаслідок супутнього збільшення вмісту кальцію та натрію в сечі. 273, 274 Навпаки, камені сечової кислоти у пацієнтів із “подагричним діатезом”, як правило, виникають в контексті гіперурикемії та зменшеного дробового виведення уратів з рН сечі приблизно 5. 275, 276 Останні дані вказують на роль системної резистентності до інсуліну зменшення виведення NH4 + із сечею, утворення кислої сечі та подальшої кристалізації сечової кислоти. 277 Менша роль гіперурикозурії підкреслюється при гіпоурикемії нирок; сечокислі камені не є універсальною проблемою при цьому синдромі, незважаючи на помітне збільшення сечової кислоти в сечі. 265

Синдром Фанконі та інші порушення проксимальних канальців

Спадкова гіпурікемія нирок

Спадкова гіпоурікемія нирок - рідкісне аутосомно-рецесивне розлад, що характеризується дуже низьким рівнем сечової кислоти в сироватці крові (37) У нормальній нирці сечова кислота реабсорбується і виділяється в проксимальному каналі двома різними транспортерами обміну аніонів сечової кислоти та напруженим чутливим шляхом У деяких пацієнтів дефектом є ген SLC22A12, кодуючий білок URAT1; у інших пацієнтів виявлено мутацію SLC2A9 (GLUT9). приблизно у чверті пацієнтів з нирковою гіпоурікемією були камені в нирках, але лише третина з них були сечокислими каменями. Також може бути гіперкальціурія, а деякі пацієнти мали гостру травму нирки, спричинену фізичними вправами, який вважається причиною гострого пошкодження канальців шляхом проходження уратного «гравію» у зв'язку з виснаженням об'єму та зниженням рН сечі. Більшість пацієнтів не потребують лікування, але якщо вони утворюють камені сечової кислоти, вони повинні підтримувати високий рівень споживання рідини. Підлуження сечі та алопуринол можуть застосовуватися для пацієнтів із стійкими сечокислими каменями.

Метаболізм пуринів у патогенезі гіперурикемії та вроджені помилки метаболізму пуринів, пов’язані із захворюваннями

Роза Торрес Хіменес, Хуан Гарсія Пуїг, у подагрі та інших кришталевих артропатіях, 2012

Діагностика

Асоціація гіпоурікемії (типовий рівень уратів у сироватці крові не виявляється) з рецидивуючими інфекціями, неврологічним дефіцитом та аутоімунними захворюваннями підказує діагноз дефіциту PNP. Це має бути підтверджено визначенням активності PNP в еритроцитах. Інозин, гуанозин, дезоксигуанозин та дезоксиінозин також підвищені в сечі. Гомозиготні пацієнти з дефіцитом PNP демонструють менше 5% нормальної активності в еритроцитах, а гетерозиготні суб'єкти мають приблизно 50% нормальної активності PNP без імунної дисфункції.

Дефіцит ADA (OMIM 102700) є аутосомно-рецесивною вродженою помилкою метаболізму пуринів, що також викликає важкий комбінований імунодефіцит. 52,53 Імунодефіцит впливає як на функцію Т-, так і на В-клітини, і він не супроводжується неврологічним дефіцитом. Дефіцит ADA становить близько 15% важких комбінованих синдромів імунодефіциту. Як і у випадку з дефіцитом PNP, токсичне накопичення субстрату ферменту дезоксиаденозину і, в другу чергу, dATP є причиною пошкодження лімфоцитів. Підвищення рівня дезоксиаденозину в плазмі та сечі та зниження або відсутність активності ADA в еритроцитах підтвердили діагноз. Рівень сечової кислоти не є патологічним у цих пацієнтів.

Неврологічні аспекти системної хвороби Частина II

Роджер Е. Келлі, Ганс К. Андерссон, у Довіднику з клінічної неврології, 2014

Дефіцит ксантиноксидази (спадкова ксантинурія)

Дефіцит ксантиноксидази, також відомої як ксантиндегідрогеназа, призводить до гіпоурікемії та сприйнятливості до утворення ниркового конкременту. Також можуть відбуватися відкладення кристалів ксантину в м’язах хворих пацієнтів, пов’язані з міалгією та судомами (Chalmers et al., 1969). Цей розлад зазвичай виявляють при аналізі ксантину в сечі, а також при біопсії печінки або кишечника або за реакцією на пероральний тетрагідробіоптерін (Blau et al., 1996). У японських пацієнтів зареєстровано дві мутації гена ксантиноксидази, розташованого в хромосомі 2р22. Сюди входять мутація C682T, яка змінила аргінін 228 на стоп-кодон, і делеція цитозину в положенні 2567, яке, як передбачається, призведе до передчасного припинення (Ichida et al., 1997).

Ниркова основа гіперурикемії

Наохіко Анзай, Хітосі Енду, подагра та інші кришталеві артропатії, 2012

Приблизно 90% випадків гіперурикемії спричинені недоекстракцією сечової кислоти з нирок. Крім того, ниркова гіпоурікемія обумовлена підвищеним виведенням ниркової сечової кислоти. Таким чином, обробка аніонів уратів нирок відіграє важливу роль у визначенні рівня уратів у сироватці крові.

Проксимальний канальчик є основним місцем переносу аніонів уратів нирок, і цей процес є двонаправленим, з переважною реабсорбцією, і численні транспортери на верхівковій і базолатеральній мембранах відіграють значну роль.

Ми припускаємо, що реабсорбцію уратів у проксимальних канальцях людини в основному здійснює "обмінник" URAT1 (SLC22A12) на апікальній мембрані та "фасилітатор" URATv1/GLUT9 (SLC2A9) на базолатеральній мембрані в тандемі, оскільки аналіз пацієнта на людині, що гіпурікемія ниркового походження була спричинена мутацією втрати функції обох генів-транспортерів.

Естроген та андрогени (через транскрипційні ефекти), саліцилати та нікотинат (ніацин), а також багаторазові сильнодіючі урикозуричні препарати (наприклад, пробенецид, бензбромарон) впливають на специфічні механізми транспорту аніонів ниркових уратів у проксимальні канальці.

Генетично засновані порушення ниркового транспорту

Спадковий синдром Фанконі: спадкова непереносимість фруктози, синдром Лоу та захворювання зубів

Нирковий синдром Фанконі являє собою генералізоване порушення реабсорбційної функції проксимального канальця і включає проксимальний RTA з аміноацидурією, нирковою глікозурією, гіпоурікемією та гіпофосфатемією. Деякі або всі ці відхилення є у окремих пацієнтів із синдромом Фанконі. Спадкові причини часткового або повного синдрому Фанконі включають спадкову непереносимість фруктози, синдром Лоу та хворобу Дента.

Спадкова непереносимість фруктози зумовлена мутаціями, які призводять до дефіциту ферменту альдолази В, який розщеплює фруктозо-1-фосфат. Симптоми викликаються прийомом солодощів. Відбувається масове накопичення фруктозо-1-фосфату, що призводить до секвестрації неорганічного фосфату та дефіциту аденозинтрифосфату (АТФ). Гострі наслідки можуть включати гіпоглікемічний шок, важкі абдомінальні симптоми та порушення функції циклу Кребса, що викликає метаболічний ацидоз; це посилюється порушенням реабсорбції бікарбонату нирками. Дефіцит АТФ призводить до порушення функції проксимальних канальців загалом, включаючи повну експресію синдрому Фанконі з наступним рахітом та затримкою росту. Розпад АТФ може бути настільки драматичним, що спричиняє гіперурикемію, а також гіпермагніємію внаслідок розчинення комплексу магній-АТФ. Уникання харчових джерел фруктози може мінімізувати гострі симптоми та хронічні наслідки, такі як захворювання печінки.

Характерними рисами окулоцереброренального синдрому Лоу є вроджена катаракта, розумова відсталість, м’язова гіпотонія та нирковий синдром Фанконі. На відміну від цього, хвороба Дента обмежується нирками. В обох синдромах протеїнурія з низькою молекулярною масою (НМГ) є помітною рисою поряд з іншими доказами проксимальної тубулопатії, такими як глікозурія, аміноацидурія та фосфатурія. Важливою відмінністю є те, що проксимальна RTA із затримкою росту може бути важкою у пацієнтів із синдромом Лоу, але вона не є частиною захворювання Дента. У деяких пацієнтів із синдромом Лоу або хворобою Дента може бути рахіт, що, як вважають, є наслідком гіпофосфатемії, а при синдромі Лоу - і ацидозу. Гіперкальціурія є характерною ознакою хвороби Дента і пов’язана з нефрокальцинозом у більшості та камінням у нирках у багатьох пацієнтів із хворобою Дента; нефрокальциноз і нефролітіаз рідше зустрічаються при синдромі Лоу. Ниркова недостатність є загальною при обох цих станах, як правило, це трапляється в молодому віці при хворобі Дента і навіть раніше у пацієнтів із синдромом Лоу.

Хвороба вм'ятин обумовлена мутаціями, які інактивують хлоридний транспортер CLC-5. Цей транспортний білок експресується в проксимальних канальцях, медулярній товстій висхідній кінцівці (MTAL) петлі Генле та альфа-інтеркальованих клітинах збірних канальців. У клітинах проксимальних канальців CLC-5 колокалізується з протон-АТФазою в субапікальних ендосомах. Ці ендосоми важливі при обробці білків, які фільтруються в клубочку і поглинаються проксимальними канальцями через адсорбційний ендоцитоз. Активність протон-АТФази підкислює ендосомний простір, вивільняючи білки з мембранних місць зв’язування та роблячи їх доступними для протеолітичної деградації. CLC-5 опосередковує електрогенний обмін хлоридом на протони в цих ендосомах, розсіює позитивний заряд, що утворюється при надходженні протона, і може забезпечити гальмо або задану точку для ендосомного підкислення. Мутації, які інактивують CLC-5 у пацієнтів із хворобою Дента, втручаються в механізм реабсорбції білків LMW і пояснюють послідовну знахідку протеїнурії LMW. Глікозурія, аміноацидурія та фосфатурія спостерігаються менш послідовно і можуть бути наслідками інактивації CLC-5, можливо через зміни в обороті мембран.

Синдром Лоу пов'язаний з мутаціями OCRL1, який кодує фосфатидилінозитол-4,5-бісфосфат-5-фосфатазу. У клітинах ниркового епітелію ця фосфатаза локалізована в мережі транс-Гольджі, яка відіграє важливу роль у направленні білків до відповідної мембрани. Білок CLC-5 та фосфатаза OCRL1 взаємодіють з цитоскелетом актину і беруть участь у складанні ендосомного апарату. Подібність у ниркових особливостях цих двох синдромів може бути наслідком дефектної торгівлі мембраною. Ще слід пояснити, чому деякі пацієнти з мутаціями OCRL1 не мають катаракти або церебральної дисфункції та не мають RTA (хвороба "Dent 2").