Епігенетика ожиріння

Ожиріння, здається, змінює генетичну експресію таким чином, що сприяє розвитку діабету та інших захворювань - змін, які можуть навіть передатися наступному поколінню.

Дослідники починають розкривати складну взаємодію між ожирінням та його захворюваністю, розглядаючи зміни, які, як видається, спричиняють експресію генів. Поле епігенетики, що зароджується, з’ясовує основні механізми - і епігенетичні препарати, які вже використовуються для лікування раку, сподіваються, що подібні препарати можна знайти при ожирінні та діабеті.

Гени контролюють фенотип організму, але зовнішні сили можуть вмикати і вимикати гени. "Епігенетичні механізми контролюють роботу генів", - говорить Ребекка А. Сіммонс, доктор медичних наук, професор педіатрії з Університету Пенсільванії, Філадельфія.

Виробництво інсуліну є яскравою ілюстрацією цієї ідеї, говорить Шарлотта Лінг, доктор філософії, професор Лундського центру діабету в Швеції. Кожна клітина містить однакову послідовність ДНК, тому кожна клітина містить ген для виробництва інсуліну. «Проте інсулін експресується лише в одному типі клітин у всьому тілі, в бета-клітинах підшлункової залози. Тілу потрібен якийсь інструмент для регулювання, в якій клітині і коли щось буде експресуватися, і він може використовувати епігенетичні модифікації для контролю такого виду експресії генів, специфічних для клітин », - говорить Лінг.

• Ожиріння пов'язане з несприятливими змінами в епігеномі - багатьох сполуках, які підказують геному, що робити.

• Збільшення ваги може призвести до змін у експресії генів, які сприяють розвитку діабету 2 типу, тоді як дієта та фізичні вправи можуть призвести до корисних метаболічних змін.

• Епігенетичні препарати вже використовуються при лікуванні раку і можуть слугувати зразком для лікування ожиріння та супутніх захворювань.

Область епігенетики настільки нова, що навіть визначення не змінюється. Цей термін був введений для позначення спадкових змін, які відбуваються в експресії генів без зміни основної послідовності ДНК, але з тих пір був розширений, включаючи інші зміни в експресії генів, особливо ті, що переживають реплікацію клітин. В основному, хімічні мітки або мітки можуть бути прикріплені до ДНК, що впливає на її експресію, і мітки можуть передаватися майбутнім поколінням.

Одним з основних епігенетичних механізмів, на який звертають увагу, особливо стосовно ожиріння та діабету, є метилювання ДНК. При метилюванні ДНК молекули метилу зв’язуються з ДНК, як правило, з цитозином. Метилювання, як правило, пригнічує експресію генів, тому однакові гени з різними моделями метилювання експресують по-різному. Дослідники намагаються нанести на карту цю частину епігеному «метилому», щоб зрозуміти, які зміни відбулися.

Картування метилому
Група дослідників із США, Великобританії та Швеції порівняла ожирених та худорлявих мишей та виявила кілька сотень регіонів, де структури метилювання відрізнялися. Коли дослідники порівнювали жирові клітини людей із ожирінням та худими, вони виявили однакову різницю. "Мишей та людей розділяє 50 мільйонів років еволюції, тому цікаво, що ожиріння спричиняє подібні епігенетичні зміни до подібних генів обох видів", - говорить провідний автор дослідження Ендрю Файнберг, доктор медичних наук, директор Центру епігенетики в Школа медицини університету Джона Хопкінса, Балтимор, штат Массачусетс.

Дослідники виявили, що багато епігенетичних змін, пов'язаних із ожирінням, впливають на гени, які, як відомо, підвищують ризик діабету. Вони також порівняли зразки до та після зразків пацієнтів із ожирінням, які перенесли шлунковий шунтування, і виявили, що багато моделей ожиріння типу ожиріння повернулися до худих типів.

"Мишей і людей розділяє 50 мільйонів років еволюції, тому цікаво, що ожиріння викликає подібні епігенетичні зміни до подібних генів обох видів". - Ендрю Файнберг, доктор медичних наук, лікар медичних наук, директор Центру епігенетики, Медична школа Університету Джона Хопкінса, Балтімор, штат Массачусетс.

Лінг та її команда порівняли метилом на островах підшлункової залози здорових людей та пацієнтів із діабетом 2 типу. Аналіз виявив епігенетичні зміни приблизно в 800 генах у людей з діабетом 2 типу. Більше 100 з цих генів мали змінену експресію, багато з них таким чином, що могли сприяти зменшенню вироблення інсуліну.

В іншому дослідженні Лінг та його колеги розглядали схеми метилювання 14 пар однояйцевих близнюків, однієї здорової та однієї з діабетом 2 типу. Хоча вони виявили, що у близнюків загалом подібні схеми метилювання, у близнюків із діабетом гени, що беруть участь у запаленні, були регульовані, а ті, хто брав участь у метаболізмі жиру та глюкози, були знижені. Дослідники вважають, що відмінності зумовлені способом життя.

Лінг каже, що схеми метилювання, що позначають діабет, можуть виявитися корисними ознаками раннього попередження, наприклад, якщо структури метилювання в тканинах-мішенях можуть відображатися в крові. "Таким чином, ми можемо на ранній стадії виявити людей, яким загрожує захворювання, а потім спробувати бути профілактичними", - каже вона.

Зміна змін за допомогою вправи
У першому подібному дослідженні Лінг також досліджував, як фізичні вправи змінюють метильні групи в жирових клітинах. У дослідженні брали участь 23 злегка зайвої ваги, здорові чоловіки віком близько 35 років, які мали низький рівень фізичної активності. Протягом шести місяців чоловіки відвідували заняття аеробними вправами в середньому двічі на тиждень і демонстрували покращену фізичну форму та втрату ваги без змін дієти.

До і після зразків клітин дослідники виявили зміни в структурі метилювання в 7000 генах, включаючи корисні зміни в багатьох генах, пов’язаних з діабетом та ожирінням. Дослідники підтвердили результати, використовуючи дослідження in vitro адипоцитів, в яких вони замовчували деякі причетні гени, що призводило до змін чутливості до інсуліну та накопичення жиру. "Наше дослідження показує позитивні ефекти фізичних вправ, оскільки вони змінюють епігенетичну структуру генів, які впливають на накопичення жиру в організмі", - говорить Лінг, яка виступає з приводу епігенетичних змін у пацієнтів з діабетом 2 типу на ENDO 2016 у Бостоні на початку квітня.

Спадковість ожиріння через сперму?
Чи можливо, що деякі з цих змін успадковуються? Ожиріння протікає в сім'ях із звичайними питаннями про природу та виховання, але деякі дослідники починають вважати, що саме ожиріння батьків (незалежно від їх ДНК) може вплинути на епігеном дитини. Дослідження датських дослідників у грудні в "Клітинному метаболізмі" передбачає епігенетичний механізм сперми, який потенційно може схилити дитину до ожиріння. Порівняння сперми 13 суб'єктів із нормальною вагою та 10 осіб із ожирінням показало "чіткий епігеном, що характеризує ожиріння людини", з розрізненням малих некодуючих експресії РНК та моделей метилювання ДНК, особливо в генах, що контролюють розвиток і функцію мозку.

Дослідження також досліджувало сперму чоловіків із ожирінням, які страждали на шлунковий шунтування до операції та через рік після втрати ваги. Вони виявили "різке ремоделювання метилювання ДНК сперми, особливо в генетичних місцях, причетних до центрального контролю апетиту", до худого типу.

"Усі в галузі дуже раді цьому дослідженню", - говорить Сіммонс. "Але залишається питання, чи ці зміни можуть бути передані потомству, що призведе до фенотипу". Сіммонс обережно трактує багато результатів, вказуючи на багаторічну проблему, згідно з якою асоціація не є причиною. Дразнення причин займе набагато більше праці. “Ми знаємо, що є зміни. Ми знаємо, що їх можна змінити. Але ми не знаємо, як вони впливають на фенотип », - каже вона.

Наркотики, що вже використовуються
Епігенетичні зміни можуть спричинити нестримний ріст клітин, що характеризує ракові клітини, включаючи або вимикаючи гени, що беруть участь у зростанні клітин, або вимикаючи імунну відповідь, що призводить до неможливості знищення пухлин. Озброївшись цими знаннями, дослідники раку розробили відносно новий клас препаратів, націлених на інший основний епігенетичний механізм - модифікації гістонів. Гістон - це білкова котушка, навколо якої обертається ДНК, яка відіграє ключову роль у реплікації ДНК. FDA затвердила препарати, призначені для інгібування активності гістонових деацетилаз для лікування шкірних Т-клітинних лімфом, раку підшлункової залози та множинної мієломи.

«Ми перебуваємо на етапі, коли ми думаємо про [препарати на основі епігенетики] так, як про це думали дослідники раку кілька років тому. Інструменти для його вивчення стрімко з’являються, і я думаю, що відповіді ми, мабуть, отримаємо в найближчі кілька років. Ми намітили епігенетичні зміни у багатьох популяціях, і тепер нам потрібно зрозуміти, що спричиняє ці зміни ". - Ребекка А. Сіммонс, доктор медицини, професор педіатрії, Університет Пенсільванії, Філадельфія

Препарат для лікування гліобластоми, темозоломід, використовує метилювання ДНК, вбиваючи ракові клітини, додаючи метильні групи до їх ДНК.

Ці препарати на основі епігенетики можуть служити зразками препаратів для ожиріння або діабету. "Усі ферменти, що модифікують наш епігеном, є потенційними мішенями для наркотиків", - говорить Лінг.

"Ми знаходимося на стадії, коли ми думаємо про це так, як думали про це дослідники раку кілька років тому", - говорить Сіммонс. «Інструменти для його вивчення стрімко з’являються, і я думаю, що відповіді ми, мабуть, отримаємо в найближчі кілька років. Ми намітили епігенетичні зміни у багатьох популяціях, і тепер нам потрібно зрозуміти, що спричиняє ці зміни ".

У міру того, як з’явиться це більше розуміння, вплив епігенетичних досліджень, безсумнівно, буде відчуватися.

- Сіборг - позаштатний письменник із міста Шарлоттсвілль, штат Вірджинія. Він писав про те, як біотин може вплинути на тести щитовидної залози, у січневому номері.

Вам також може сподобатися

Дослідники розробляють першокласні гуманізовані антитіла, націлені на кістку та жир

Лікування ожиріння та остеопорозу може бути на горизонті, оскільки дослідники гори Синай розробили першокласне гуманізоване антитіло до фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), яке зменшить жирові відкладення, збільшить кісткову масу, посилить обмін речовин і знизить рівень холестерину . Антитіло має потенціал для профілактики та лікування ожиріння, остеопорозу та гіперхолестеринемії - захворювань, які ...

Причина та наслідок: Пацієнти з ожирінням та тестуванням функції щитовидної залози

Згідно з новим керівництвом Європейського ендокринологічного товариства, пацієнти з ожирінням повинні регулярно тестуватися на функцію щитовидної залози. Однак тестування на інші захворювання, пов’язані з ендокринною системою, повинно керуватися наявністю симптомів. Ендокринна система та ожиріння можуть мати взаємозв’язок «поштовх». Деякі ендокринні розлади - такі як гіпотиреоз та синдром Кушинга ...