Ефективність цитизину у допомозі курцям кинути систематичний огляд та мета-аналіз Thorax

Цитизин - це рослинний екстракт, який оцінювався і використовувався для відмови від куріння в колишніх комуністичних країнах з 1960-х років і надихнув на розвиток вареникліну.

Який підсумок?

У разі ефективності цитизин може запропонувати недорогу альтернативу лікування, що буде важливо, особливо в країнах з низьким та середнім рівнем доходу.

Навіщо читати далі?

Ми представляємо систематичний огляд та мета-аналіз усіх існуючих досліджень цитизину, розглядаємо безпеку препарату та представляємо вердикт щодо його ефективності та рекомендації щодо його ліцензування.

Передумови

Під час Другої світової війни, коли постачання тютюну на Балкани було перервано, люди почали палити листя Золотого дощу, ендемічного там чагарника1, але його також можна побачити в англійських садах. Рослина, Cytisus laburnum, містить алкалоїд цитизин, який є аналогом нікотину, діючи як частковий агоніст нікотинових ацетилхолінових рецепторів. Він має високу спорідненість до підтипу рецепторів α-4 β-2, який, як вважають, є головним рецептором, який опосередковує центральні ефекти нікотину.2

Спостереження, що цитизин задовольняє курців, призвело до розробки таблеток цитизину як лікування курців, які бажають кинути палити. Таблетки випускаються в Болгарії з торговою назвою Tabex з 1964 року.1 Протягом 1970-х років Tabex використовувався в ряді інших східноєвропейських країн, і він продовжує застосовуватися в Болгарії та Польщі. Спочатку таблетки виготовляли Pharmachim, а пізніше Sopharma, інша болгарська фармацевтична компанія (http://www.sopharma.com/tabex.phtml).

Перші рандомізовані плацебо-контрольовані дослідження препарату Табекс були опубліковані у Східній Європі в 1970-х роках, задовго до того, як на Заході були доступні будь-які ліки для відмови від куріння. Через мовні бар’єри та залізну завісу це не залишилося непоміченим на Заході, поки Pfizer не випустив частковий агоніст нікотинових рецепторів варениклін, натхненний та подібний до Tabex, як ефективний засіб для відмови від куріння в 2006 році.2, 3

Два незалежні систематичні огляди дослідили ранні випробування цитизину4, 5 і дійшли висновку, що вони надають докази ефективності, але необхідний додатковий суворий тест із використанням сучасної методології.

З тих пір було проведено два рандомізованих плацебо-контрольованих дослідження препарату, які відповідають суворому стандарту Рассела щодо звітування про результати відмови від куріння6. 7, 8 Друге з цих досліджень було опубліковане в New England Journal of Medicine та викликало інтерес до ЗМІ та серед курців. 8 Причиною цього є те, що в порівнянні з іншими процедурами відмови від куріння Табекс коштує недорого. 5 Якщо це ефективний препарат, це матиме наслідки для витрат на охорону здоров'я та буде особливо бажаним розвитком для курців у країни, що розвиваються, які не можуть дозволити собі діючі ліцензовані ліки.

Цей систематичний огляд має на меті вивчити наявні в даний час дані щодо безпеки та ефективності цитизину та виявити будь-які пріоритетні прогалини у знаннях.

Методи

Пошук літератури

Проведено пошук таких електронних баз даних: MEDLINE; MEDLINE в процесі та інші неіндексовані цитати; PsycINFO; AMED; Огляди EBM (включаючи Реєстр методології Кокрана, Оцінку технологій охорони здоров’я та Базу даних економічної оцінки NHS), всі пошуки здійснювалися з найперших записів до липня 2012 року.

Стратегія пошуку поєднувала специфічні для цитизину терміни (цитизин або cytisius laburnum або tabex) у поєднанні з умовами відмови від куріння та відмови від куріння (куріння або тютюн або відмова від куріння або кидали $ smok $ або припиняли $ smok $ або ceas $ smok $) (див. Додаток 1 ). Пошук бази даних здійснив один з авторів (KM), а посилання завантажили в базу даних управління посиланнями (EndNote).

Підбір досліджень для включення

Процес відбору оглядів та випробувань для цього огляду показаний на малюнку 1. Назви та тези доповідей, визначені в результаті пошуку літератури, були перевірені двома рецензентами (HM та KM) для оцінки їх потенційного значення для огляду. На цьому етапі був використаний контрольний список для скринінгу, і на цьому етапі були виключені документи, які не стосувалися переважно ефективності цитизину для відмови від куріння.

Схема потоку PRISMA.

Були отримані повні статті потенційно відповідних досліджень. Всі дослідження, що вивчали ефективність цитизину щодо відмови від куріння, були включені та згруповані за проектом. У мета-аналіз були включені лише контрольовані дослідження. Переклади статей, написаних німецькою та російською мовами, були отримані з http://www.stop-tabac.ch/cytisine/ та перевірені на відповідність оригіналам PH. Між рецензентами не виникло розбіжностей у визначенні відповідних статей.

Двома рецензентами (HM та KM) було проведено незалежну оцінку методологічної якості за допомогою критичних контрольних списків оцінок, наданих Національним інститутом охорони здоров’я та клінічної досконалості (NICE) .9 Їхні висновки перевірив третій рецензент (PH), який узгодив будь-які розбіжності. Для кожного дослідження були вилучені дані про обстановку, період дослідження, показники абстиненції, чи була біохімічно підтверджена абстиненція, про яку повідомляли, план дослідження, інші типи втручань та побічні явища (див. Таблицю 1).

Короткий зміст контрольованих випробувань цитизину для відмови від куріння

Статистична оцінка

Дані були вилучені з використанням найдовшого спостереження та найсуворішого визначення результату. Повна вибірка була включена як знаменник, а учасники, дані про результати яких відсутні, були класифіковані як невдалі в лікуванні. Дані були введені в програму RevMan, розроблену для метааналізу Кокрана10. Об'єднаний коефіцієнт ризику (RR) розраховували за допомогою моделі фіксованих ефектів. Статистичну неоднорідність оцінювали за допомогою статистики I 2. Там, де спостерігалася значна гетерогенність, використовувалася модель випадкових ефектів.11 Включено два мета-аналізи ефективності лікарських засобів. Перший використовує найсуворіший показник результатів при найдовшому спостереженні з усіх семи досліджень. Другий включає дані двох досліджень з найвищим рейтингом якості, які підтвердили біохімічну абстиненцію. Ми також отримали та проаналізували дані про побічні явища.

Результати

З 93 виявлених та перевірених записів (після вилучення дублікатів) 65 були виключені. Двадцять вісім статей було перевірено повністю. Було визначено дев'ять відповідних статей, з яких сім контрольованих досліджень були включені в мета-аналіз.

Короткий зміст виявлених досліджень

Когортні дослідження

У чотирьох східноєвропейських роботах, опублікованих між 1967 і 1972 роками, повідомлялося про результати для когорт курців, які отримували цитизин.12-15 Через відсутність контролю ці дослідження дають мало відповідної інформації. Нещодавно Затонські та ін. Спостерігали за 436 курцями, які отримували цитизин та один сеанс короткої поведінкової підтримки. Через 1 рік 14% зразків досягли абстиненції, перевіреної оксидом вуглецю

Контрольовані випробування

У 1968 році Паун та Франце провели раннє нерандомізоване дослідження, в якому порівняли результати в кількох когортах курців, які отримували цитизин (N = 366), і в когорті, яка отримувала плацебо (N = 239) (таблиця 1). На 8-тижневому контрольному етапі цитизин був значно ефективнішим, ніж плацебо

Scharfenberg та співавт. 18 провели велике рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження. Основній публікації передували дві статті, що охоплювали попередні результати. 19, 20 Подальші дані за 1, 6 та 24 місяці були зібрані поштою. Рівень відповіді через 2 роки становив 66%. Цитизин (N = 607) був значно ефективнішим, ніж плацебо (N = 607) в усі моменти часу.

Шмідт порівняв 16 різних ліків із плацебо в тому епічному рандомізованому дослідженні, в якому брали участь 2475 курців. Дослідження не передбачало особистого контакту і спиралося на опубліковані ліки та анкети.21 Був використаний лише один вид „загальних” таблеток плацебо. Наприкінці лікування (4 тижні) цитизин (N = 250) перевершив плацебо (N = 270), але різниця не була суттєвою під час 3-місячного спостереження.

Маракулін та співавтори виділили курців на аутогенний тренінг (метод розслаблення) окремо (N = 232) або в поєднанні з цитизином (N = 388). 22 Короткий звіт містить мало деталей, і незрозуміло, чи розподіл був випадковим. Частота припинення лікування через 3 тижні була значно вищою у групі цитизинів.

Вінников та ін. 7 рандомізували курців до цитизину (N = 85) або плацебо (N = 86), не маючи жодної підтримки, окрім надання ліків на початковому рівні. Випробування було подвійним сліпим, і воно повідомляло про підтверджені показники постійного утримання. Різниця між цитизином та плацебо через 2 місяці була великою, але вона не досягла статистичної значущості. Різниця була значною через 6 місяців.

Вест та ін. Рандомізували курців до цитизину (N = 370) або плацебо (N = 370) в іншому методологічно суворому дослідженні. Була надана лише коротка підтримка, сеанси в 0 і 28 дні, а також телефонний дзвінок та додаткова сесія підтримки між ними. Спостереження відбулося через 6 місяців та 12 місяців. Цитизин був значно ефективнішим, ніж плацебо, в обидва моменти часу

Випробування, проведене Monova et al., Описано в огляді доказів, вироблених виробниками Tabex, 23, але воно залишається неопублікованим. При 4-тижневому спостереженні цитизин був значно ефективнішим, ніж плацебо (Monova et al, неопублікований звіт TAB-SPH-04014: Sopharma plc, 2004).

Ми виявили ще одне контрольоване дослідження, яке не повідомляло жодних даних, що підлягають вилученню, і тому не було включено до основного мета-аналізу.24 Автор виділив 62 курці на анабазин, цитизин (щічна плівка, а не таблетки) або їх комбінацію. Через 15 днів цитизин та комбінація цитизин/анабазин були ефективнішими, ніж лише анабазин.

Мета-аналіз

На рисунку 2 показані результати мета-аналізу з використанням усіх наявних даних. Цитизин був значно ефективнішим, ніж порівняльні (RR = 1,59; 95% ДІ від 1,43 до 1,75). Результати неоднорідні, але це не тому, що деякі дослідження дали негативні результати, а тому, що два дослідження дали надзвичайно позитивні результати.

Рівень утримання при найдовшому спостереженні з усіх досліджень. Перейдіть до статті в Інтернеті, щоб переглянути цю цифру в кольорі.

На рисунку 3 показані результати мета-аналізу з використанням даних двох нових випробувань з найвищими рейтингами якості, які підтвердили статус куріння та забезпечили подальший контроль протягом щонайменше 6 місяців. Цитизин був значно ефективнішим, ніж плацебо, збільшуючи шанс успішної відмови більш ніж утричі (RR = 3,29; 95% ДІ від 1,84 до 5,90). Результати однорідні.

У двох високоякісних дослідженнях, які підтвердили абстиненцію, рівень абстиненції становить 6 місяців і більше. Перейдіть до статті в Інтернеті, щоб переглянути цю цифру в кольорі.

Безпека цитизину

П'ять із семи включених досліджень (включаючи неопублікований звіт Monova et al.) Містять дані про побічні явища. 7, 8, 21, 25 Про серйозні побічні явища (SAE) повідомлялося в трьох дослідженнях. У статті Шмідта від 1974 р. Повідомляється про 1% SAE серед учасників, які отримували плацебо, і 3% серед тих, хто отримував цитизин. SAE включали блювоту, біль у шлунку, нирках, жовчну коліку та розлад зору. Однак цей перелік включає SAE з 17 активних ліків, і незрозуміло, які стосуються цитизину. Одне з сучасних випробувань (Monova et al, неопубліковане, 2004) повідомляє про одну побічну подію (рабдоміоліз) у групі цитизину та жодної у групі плацебо. Найкраще зареєстроване дослідження на сьогодні8 ідентифікувало чотири SAE у учасників цитизину (рак легенів, зупинка серця, інсульт та рак трахеї) та три в плацебо (рак легенів, інсульт, хронічна обструктивна хвороба легень). Автори відзначають, що більшість САЕ відбулися після закінчення лікування і стосувалися вже наявної хвороби. В ході досліджень було два випадки смерті серед учасників цитизину та три серед групи плацебо.

Найчастіше повідомлялося про побічні явища в ході досліджень - шлунково-кишкові симптоми, які частіше виникали у групі цитизину, ніж у групі плацебо (12% проти 7,2%; діаграма 4). Суттєвих відмінностей між цитизином та плацебо не спостерігалося у САЕ, головного болю, безсоння або нудоти. Також не було різниці в загальній захворюваності на всі побічні явища (рисунок 5).

Шлунково-кишкові симптоми. Перейдіть до статті в Інтернеті, щоб переглянути цю цифру в кольорі.

Усі несприятливі явища. Перейдіть до статті в Інтернеті, щоб переглянути цю цифру в кольорі.

Відповідність дозуванню цитизину

Підбиття підсумків випробувань наркотиків стикається з ризиком упередженості публікації, тобто негативні результати не публікуються.32 Ризик у цьому випадку зменшується тим, що виробник ліків профінансував лише одне з дев'яти випробувань, але можлива недостатня звітність негативних результатів не можна виключати в жодному мета-аналізі.

Жодного серйозного занепокоєння щодо безпеки лікарських засобів не було піднято в жодному з існуючих досліджень. Побічні ефекти були рідкісними та легкими. Цитизин спричиняв більше проблем з шлунково-кишковим трактом, ніж плацебо, але різниці в загальних побічних явищах не було. Населення, яке досліджувалося, було не дуже великим (2141 курців, які отримували цитизин, і 1879 в контрольних умовах), але є додаткове заспокоєння в тому, що таблетки використовуються в деяких країнах понад 50 років, не виникаючи проблем із безпекою. Частота припинення лікування через побічні ефекти в недавньому рандомізованому контрольованому дослідженні становила 6,2% у групі, яка отримувала цитизин, і 4,6% у групі, яка отримувала плацебо (RR = 1,3; 95% ДІ від 0,7 до 2,5) .8 Це порівняно із показниками припинення лікування, що спостерігалися при інших поточні посередництва; наприклад, Jorenby et al. повідомили, що 10,5%, 12,6% та 7,3% учасників припинили лікування варенікліном, бупропіоном та плацебо відповідно через несприятливі явища29.

Цитизин може бути отруйним, але лише у дуже високих дозах. Діти іноді смокчуть привабливі на вигляд (і, мабуть, приємну на смак) насіння лабурну, або їдять їх, і хворіють, але смертей від таких випадків не зафіксовано.33 Отруїтися Табексом практично неможливо. Фармацевтичний засіб двічі намагався покінчити життя самогубством, використовуючи таблетки Табекс. Вона спожила близько 50 таблеток з першої невдалої спроби і збільшила дозу до 90 таблеток з другої, але вижила знову.

Зараз ключове питання полягає в тому, чи дозволить чинна нормативна база продавати цитизин на основі наявних даних. Цитизин - це незвичний випадок, оскільки він не пройшов стандартних процесів розробки ліків. Регулюючі органи можуть вирішити вимагати доклінічних випробувань, оскільки таких даних існує мало, і чекати подальших випробувань безпеки та ефективності препарату. Це затримало б введення корисних ліків, але це мало б і інші наслідки. Якби виробник працював із такими перешкодами та надавав необхідні докази, препарат більше не буде недорогим. Повний курс Tabex в даний час становить близько 36 доларів США в Інтернеті (http://www.buytabexonline.com) порівняно з приблизно 152 доларами США за 8-тижневий курс з 21-разовим нікотиновим пластиром та 128–536 доларів США (залежно від рівня охоплення) ) для 12-тижневого курсу варенікліну (http://www.pfizerpro.com/hcp/chantix/cost-formulation).

Що стосується питань, які чекають на відповіді, можливо, що нинішній складний і «навантажений» графік дозування є неоптимальним. Ефективність препарату може ще більше зростати із більш зручним дозуванням, що призводить до кращої прихильності пацієнта до лікування. Можливо також, що ефективність препарату буде посилюватися при тривалому застосуванні до і після припинення, як це робиться з варенікліном, і при підтримці дози на вищому рівні протягом перших кількох тижнів утримання від куріння, коли рецидив загальні.34 Існують прецеденти для більш високого дозування - наприклад, препарат був протестований на антидепресантну дію в дозах до 22,5 мг/добу порівняно з 3–9 мг/добу, що застосовується для відмови від куріння.1

Точний механізм дії цитизину на сьогодні не вивчений. Це, ймовірно, матиме ефекти, подібні до варенікліну, тобто зменшити насолоду від куріння протягом періоду, коли не кинутимуть35, і зменшити дискомфорт при відмові після відмови 36. Майбутні дослідження повинні перевірити ці гіпотези. Якщо цитизин має обидва ці ефекти, це посилить обставини щодо продовження періоду вживання до відмови, коли зменшення винагороди від куріння може сприяти подальшому утриманню, а також для продовження використання після відмови, щоб зменшити дискомфорт при відмові. Однак жодне з цих міркувань не повинно запобігати використанню ліків, як воно існує зараз.

Таким чином, зараз є вагомі докази того, що цитизин є ефективним засобом для відмови від куріння. Враховуючи його низьку вартість та потенціал для масштабної користі для громадського здоров'я, ми вважаємо, що прискорене ліцензування цитизину для відмови від куріння є виправданим.