Стародавні ліки від Альцгеймера?

Язичник Кеннеді

У 2011 році Бен Трамбл вийшов із болівійських джунглів із рюкзаком, що містив сотні флаконів слини. Він провів шість тижнів за слідом за корінними людьми, коли вони бродять пустелею, стріляючи стрілами в диких свиней. Чоловіки належали до народу Цимане, який жив так, як жили наші предки тисячі років тому - полювали, здобували та обробляли невеликі земельні ділянки. Доктор Трамбл просив чоловіків кілька разів на день плювати у флакони, щоб він міг визначити рівень їх тестостерону. Натомість він переніс їхні вбивства і допоміг їм виправити м'ясо - такий собі путь для мисливців.

Доктор Трамбл хотів з’ясувати, чи будуть мисливці, які успішно відстріляли тварину, винагороджуватися стрибком тестостерону. (Вони були.) Як дослідник проекту "Здоров'я та історія життя" Цимане, він долучився до тривалого розслідування добробуту та старіння людей за відсутності індустріалізації. Того дня, коли він покинув джунглі, він наткнувся на нове і більш нагальне питання про здоров'я людини. Він кинув рюкзак, зателефонував мамі і почув жахливі новини: його 64-річний дядько дізнався, що у нього деменція, ймовірно, хвороба Альцгеймера.

Всього за кілька коротких років його дядько, енергійний колишній адвокат, перестав говорити, перестане їсти і помре. "Я не міг допомогти своєму дядькові", - сказав доктор Трамбл, але його змусили зрозуміти хворобу, яка його вбила. Він дивувався: Чи страждає Цимане хворобою Альцгеймера, як ми? А якщо ні, то що ми можемо від них дізнатись про лікування та запобігання деменції?

"Лікувальної хвороби Альцгеймера поки що не існує", - сказав мені доктор Трамбл. "У нас немає нічого, що може відшкодувати вже завдану шкоду". Чому, дивувався він, мільярди доларів і десятиліття досліджень дали так мало? Можливо, були пропущені основні підказки.

Доктора Трамбла готували як антрополога, і його область - еволюційна медицина - навчила його сприймати наше оточення як промах у хронології людської історії. Він вважає проблемою те, що медичні дослідження зосереджуються майже виключно на "людях, які живуть у таких містах, як Нью-Йорк чи Л.А." Вчені часто називають ці місця «дивними» - західними, освіченими, промислово розвиненими, багатими та демократичними - і зазначають, що наші тіла все ще розроблені для незвичного середовища, в якому еволюціонували наші види. Проте ми майже нічого не знаємо про те, як деменція впливала на людей протягом 50 000 років до таких подій, як антибіотики та механізоване землеробство. Доктор Трамбл вважає, що вивчення Цімана може пролити світло на цю сучасну чуму.

Цімане страждає від високого рівня дитячої смертності, але ті, хто досягає зрілого віку, живуть приблизно стільки ж, скільки більшість інших людей, що дозволяє виміряти результати свого здоров'я до 90 років і далі. Дослідники проекту «Цимане» провели більше 15 років, стежачи за своїми волонтерами та надаючи їм медичне лікування. Вони виявили, що Цимане багато в чому відрізняється від нас усіх. Наприклад, у них найчистіші артерії серед усіх популяцій, які коли-небудь вивчались, а це означає, що вони можуть бути в значній мірі несприйнятливі до серцевих захворювань.

Доктор Трамбл не був першим учасником Проекту Цимане, який замислювався про деменцію у цієї популяції. У 2002 році один із засновників групи, Майкл Гурвен, почав перевіряти розумову форму, попросивши людей похилого віку складати головоломки. Ці та інші дані про когнітивні показники накопичувались до 2015 року - року смерті дядька доктора Трамбла. Тоді доктор Трамбл, доктор Гурвен та інші дослідники вирішили зануритися в це.

Доктора Трамбла особливо цікавив ген ApoE4, який часто називають геном Альцгеймера. Американці, які носять дві копії гена, мають більш ніж у 10 разів більшу вірогідність розвитку пізньої форми захворювання. Доктор Трамбл виявив щось вражаюче, коли вивчив дані Цимане: багато з тих, у кого є копія гена, здавалося, мали кращі результати в когнітивних тестах.

Він обдумував цей парадокс у своїй сонячній лабораторії ще в Університеті штату Арізона. Він щойно повернувся з чергової поїздки до поселень Цимане, і трохи Болівії приїхало з ним: кишкова інфекція від бактерій кампілобактер та двох неприємних видів кишкової палички. "Мені стало так погано, що я майже пропустив своє весілля", - сказав він. Це було не перше його зіткнення з тропічними паразитами. За кілька років до того він помітив, що на його носі було схоже на злу. Коли воно продовжувало рости, він зрозумів, що це паразит, що харчується м’ясом, називається лейшманія. Хіміотерапія врятувала йому ніс і, можливо, життя.

"Зараження паразитарними інфекціями дало мені перспективу", - сказав він. Щонайменше 70 відсотків циманесів заражені паразитами - глистами в кишечнику, загарбниками, які зариваються в їх шкіру - у будь-який час. Ймовірно, те саме стосувалося наших предків. Він почав гадати: чи можуть ці інфекції змінити спосіб впливу генів на наш організм?

Можливо, ген ApoE4 забезпечив перевагу виживання в стародавніх середовищах. Сьогодні лише близько чверті з нас мають одну копію гена ApoE4, і лише близько двох зі ста носять подвійну дозу. Але аналіз ДНК стародавніх кісток показує, що тисячоліття тому генотип ApoE4 був повсюдним у людей. Ген - який допомагає виробляти холестерин - міг стати вирішальним кроком у розвитку нашого великого, енергоємного мозку, і він, можливо, зіграв ключову роль у захисті цього мозку від патогенних загарбників.

Потім доктор Трамбл ознайомився з даними про когнітивний стан здоров’я всіх добровольців Цимана, які мали позитивний результат на паразитів. Звичайно, він виявив, що цимане з інфекціями частіше підтримує свою психічну форму, якщо вони мають одну або дві копії гена ApoE4; для них "ген Альцгеймера" надав перевагу. Для меншості, якій вдалося уникнути паразитарної інфекції, все було навпаки, і ген ApoE4 був пов’язаний із занепадом когнітивних функцій, як і для людей у промислово розвинених країнах.

"Люди спільно еволюціонували з низкою різних паразитів, але сьогодні, в нашому малорухомому міському житті, ми вилучили цих паразитів із суміші", - сказав доктор Трамбл. Це могло перетворити ген з переваги на відповідальність.

Зрештою, ці висновки поєднуються з деякими новими дослідженнями університетських лабораторій. У роботах, опублікованих у 2016 та 2017 роках, вчені розглядали деменцію по-новому - не просто як хворобу, яка виникає внаслідок поступового руйнування наших клітин, а як розлад, при якому мозок обертається проти себе.

Багато років тому, повідомляючи історію про Гарвардський ресурсний центр мозкових тканин, я мав можливість заглянути в мікроскоп на фрагмент мозку, зібраний у пацієнта, який помер від хвороби Альцгеймера. Тканина була забита амілоїдними бляшками, що нагадували чорні хмари. Я також підглянув тау-клубки, які схожі на забиття волосся у каналізацію і характерні для патології Альцгеймера.

Протягом десятиліть більшість дослідників сходяться на думці, що ці бляшки та клубки є головними зловмисниками деменції, і якщо ви зможете очистити їх від мозку пацієнтів, ви зупините або повернете хворобу назад. Дослідники особливо зосереджувались на пошуку препарату, який міг би стирати амілоїдні бляшки, і зараз у нас є десятки сполук, які роблять це у мишей.

Але такий підхід призвів до невдач у людей. Навіть коли ліки можуть очистити наліт у мозку пацієнтів, хвороба продовжує пошкоджувати.

Зараз деякі вчені вважають, що фокус на амілоїдних бляшках міг бути помилкою. Замість того, щоб дивитися на те, що йде не так, вони намагаються зрозуміти, що йде правильно.

Чангіз Геула, професор неврології з Північно-Західного університету, вивчав тканини мозку, зібрані у людей, які померли у віці 90 років і старше. Він виявив, що деякі люди, які помирають з гострим розумом, мають мозок, забитий ганком, пов'язаним з патологією Альцгеймера. Це означає, що можна мати “мозок Альцгеймера”, але відсутність деменції. Доктор Геула вважає, що у подібних випадках якийсь суб’єкт мозку, який називає це протилежністю хвороби Альцгеймера, захищає нейрони від пошкодження. Ми досі не знаємо, що це таке.

Одним з кандидатів можуть бути астроцити, клітини, які підтримують нейрони та синапси, зберігаючи їх здоровими навіть за наявності бляшок та клубків. У статті «Nature» за 2017 рік дослідники Стенфордського університету описали, як ці, як правило, мирні клітини можуть перейти в «вбивчий режим», ставши вбивцями, які викидають токсини і руйнують ті самі клітини, які колись годували.

За словами Шейна Лідделова, одного з авторів статті, ця особистість астроцитів Джекілл-і-Гайда, ймовірно, розвинулася тисячі років тому, щоб протистояти інфекціям, які вторглися в мозок наших предків. При перших ознаках неприємностей астроцити йдуть в атаку, руйнуючи все на своєму шляху - включаючи іноді здорову тканину мозку. Нейрони можуть стати "невинними сторонніми людьми в цьому захисному вбивстві", - пояснив доктор Лідделов.

У наш час, оскільки більшість з нас живе в більш стерильних умовах, ця армія в нашому мозку вже не зайнята боротьбою з патогенними мікроорганізмами, і тому вона реагує - а надто енергійно - часто на амілоїдні бляшки та клубки, які є частиною нормального старіння.

"Десять років тому дуже мало вчених розглядало, чи пов'язана імунна система з хворобою Альцгеймера, але це питання щойно вибухнуло", - сказав д-р Лідделов. «На кожній науковій зустрічі, на якій я був, усі говорять про це питання: чому деякі люди з великою кількістю амілоїдних бляшок - люди, які, згідно з нашими моделями, повинні захворіти на хворобу Альцгеймера, - захищені від цієї втеченої імунної відповіді? Я думаю, що відповідь буде отриманий шляхом розгляду імунних клітин людей у всьому світі, які живуть у різних середовищах ".

Я запитав доктора Лідделова, чи знайомий він з дослідженнями Цімана. Він зізнався, що не був - область еволюційної біології далека від його власної. Але він сказав, що гіпотеза про те, що ген ApoE4 еволюціонував, щоб захистити наш мозок від наслідків паразитарної інфекції, має цілком сенс. "Це абсолютно відповідає тому, що ми знайшли. Для наших предків ген ApoE4 міг бути корисним », - сказав доктор Лідделов, частково тому, що це допомогло б астроцитам піти в атаку.

Доктор Лідделов, який щойно влаштувався на посаду асистента в Нью-Йоркському університеті, зараз створює власну лабораторію для перевірки цієї теорії. Він вважає, що цей новий фокус призведе до "швидкого виробництва ефективних методів лікування".

Доктор Трамбл має надію, що його робота врешті-решт призведе і до лікування. У наші дні онкологічні вчені готують дизайнерські віруси, які допомагають організму атакувати пухлини. Чому не дизайнерські паразити?

Незабаром після того, як я вперше взяв інтерв'ю у доктора Трамбла, він надіслав частину власної слини службі тестування, щоб з'ясувати, чи має він генотип ApoE4. Нещодавно він отримав відповідь: Він має одну копію гена ApoE4. Для більшості американців це означало б підвищений ризик хвороби Альцгеймера. Звичайно, доктор Трамбл - який досі проводить місяці щороку, сплячи в наметі, харчуючись диким м'ясом і п'ючи річкову воду, - не звичайний американець.

Я запитав, чи вважає він, що його минулі інфекції щепили його від пошкодження мозку.

"Не знаю", - сказав він. "Я точно не збираюся закінчуватися і заражатись більшою кількістю паразитів, оскільки наука ще не існує", щоб показати, що ці інфекції можна використовувати як терапевтичні засоби. "Я точно не хочу, щоб люди читали це, виходили та намагалися заразитися", - додав він. "Паразити можуть бути самі по собі дуже неприємними або небезпечними".

Але, сказав він, "я, звичайно, сподіваюся, що до досягнення 80 років ми зможемо з'ясувати механізм" патогенної терапії.

Можливо, це означало б препарат для людей, які носять ген ApoE4, який імітував би вплив паразита, не завдаючи шкоди інфекції - своєрідна намордник для імунної системи мозку, який не дозволив би клітинам, як астроцити, атакувати здорові нейрони.

Тим не менш, доктору Трамблю та решті дослідницької групи потрібно буде зібрати більше даних, перш ніж вони зможуть відповісти навіть на найосновніші питання: Який рівень деменції серед популяції Цимане? Чи є певні паразити більш корисними для мозку, а інші шкідливі? І які люди найімовірніше отримають когнітивну користь від інфекції?

Якщо Цімане дійсно тримає ключі до лікування, доктор Трамбл та його колеги не мають часу витрачати даремно. "Зараз у нас є дослідники, які збирають дані", - сказав він мені. "Вони далеко вгору", у населеному пункті далеко від мережі. Проте доктор Трамбл отримує часті оновлення: він використовує Skype, щоб зателефонувати до болівійського виїзного офісу, де радіо передає похмурі повідомлення від своїх колег у джунглях. Ця побудована система пришвидшила процес дослідження, але вона також передбачає час, коли місія Проекту Цимана повинна буде змінитися.

Мобільні телефони, консерви та інші артефакти сучасного життя просочуються в громади Цимане. "Це може бути наш останній шанс зрозуміти, чи такі хронічні старіння, як хвороба Альцгеймера та серцево-судинні захворювання, завжди впливали на людство, чи пов'язані вони з індустріалізацією", - сказав д-р Трамбл.

Він боїться, що Цимане стає дивним, як ми.