Аспірин проти низькомолекулярного гепарину для профілактики венозної тромбоемболії у пацієнтів з ортопедичними травмами: рандомізоване контрольоване дослідження, орієнтоване на пацієнта

Ролі Концептуалізація, курація даних, офіційний аналіз, розслідування, методологія, адміністрування проектів, ресурси, нагляд, написання - оригінальний проект, написання - огляд та редагування

Афілійоване відділення хірургії, R A Cowley Shock Trauma Center, University of Maryland School of Medicine, Балтимор, Меріленд, Сполучені Штати Америки

Афілійований відділ ортопедії, R A Cowley Shock Trauma Center, University of Maryland School of Medicine, Балтимор, Меріленд, Сполучені Штати Америки

Ролі Концептуалізація, розслідування, адміністрування проектів, нагляд, написання - огляд та редагування

Ролі Концептуалізація, курація даних, дослідження, методологія, адміністрування проектів, нагляд, написання - огляд та редагування

Ролі Концептуалізація, курація даних, дослідження, методологія, адміністрування проектів, написання - огляд та редагування

Афілійований департамент політики та управління охороною здоров'я, Університет Джона Гопкінса, Школа громадського здоров'я в Блумберзі, Балтимор, штат Меріленд, Сполучені Штати Америки

Ролі Концептуалізація, курація даних, дослідження, методологія, адміністрування проектів, ресурси, нагляд, написання - огляд та редагування

Ролі Концептуалізація, курація даних, офіційний аналіз, розслідування, методологія, адміністрування проектів, ресурси, нагляд, написання - огляд та редагування

Членство в слідчих ADAPT передбачено в Подяках.

Брайс Е. Хаак,
Натан Н. О'Хара,
Теодор Т. Менсон,
Джерард П. Слобожан,
Ренан К. Кастільйо,
Роберт В. О'Тул,
Дебора М. Штейн,
від імені слідчих ADAPT

Цифри

Анотація

Передумови

Наявні дані свідчать, що аспірин може бути ефективною профілактикою венозної тромбоемболії (ВТЕ) для пацієнтів з ортопедичною травмою з меншою кількістю ускладнень кровотечі. Ми використовували зважений композитний результат, орієнтований на пацієнта, для глобальної оцінки аспірину порівняно з низькомолекулярним гепарином (НМГ) для профілактики ВТЕ у пацієнтів із переломами.

Методи

Ми провели відкрите рандомізоване клінічне випробування дорослих пацієнтів, які потрапили до академічного травматологічного центру з оперативним переломом кінцівки, переломом тазу або вертлужної западини. Пацієнтів рандомізували для отримання НМГ (еноксапарин 30 мг) двічі на день (n = 164) або аспірину 81 мг два рази на день (n = 165). Первинним результатом була складена кінцева точка ускладнень кровотечі, глибокої інфекції на місці хірургічного втручання, тромбозу глибоких вен, легеневої емболії та смерті протягом 90 днів після травми. Для визначення ймовірності переваги лікування при НМГ використовували тест Global Rank та зважений час до аналізу подій, враховуючи 9% переваги пацієнта для перорального прийому перед ін’єкціями шкіри.

Результати

Загалом, у дослідженні пацієнти зазнали 18 різних комбінацій результатів. Дев'яносто дев'ять пацієнтів групи аспірину (59,9%) та 98 пацієнтів групи НМГ (59,4%) не мали подій протягом 90 днів після травми. Використовуючи тест Global Rank, у НМГ було 50,4% (95% ДІ, 47,7–53,2%, p = 0,73) ймовірності переваги лікування над аспірином. На час аналізу подій НМГ мав 60,5% ймовірності переваги лікування над аспірином із значною невизначеністю (95% ДІ, 24,3–88,0%, р = 0,59).

Висновок

Результати тесту Global Rank не свідчать про перевагу НМГ або аспірину для профілактики ВТЕ у пацієнтів із переломами. LMWH продемонстрував 60,5% переваги профілактики ВТЕ у зваженому аналізі часу до події. Однак ця різниця не досягла статистичної значущості і була подібною до визначених переваг пацієнтів щодо аспірину.

Цитування: Haac BE, O'Hara NN, Manson TT, Slobogean GP, Castillo RC, O'Toole RV та ін. (2020) Аспірин проти низькомолекулярного гепарину для профілактики венозної тромбоемболії у пацієнтів з ортопедичними травмами: рандомізоване контрольоване дослідження, орієнтоване на пацієнта. PLoS ONE 15 (8): e0235628. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0235628

Редактор: Крістоф Леройє, Західний університет Бретані, ФРАНЦІЯ

Отримано: 26 лютого 2020 р .; Прийнято: 17 червня 2020 р .; Опубліковано: 3 серпня 2020 р

Наявність даних: Усі відповідні дані знаходяться в рукописі та в допоміжних файлах.

Фінансування: Дослідження не фінансувалось, ані хтось із авторів не отримував підтримку від заробітної плати за дослідження, описане в рукописі.

Конкуруючі інтереси: Автори заявили, що не існує конкуруючих інтересів.

Вступ

Травма є добре описаним фактором ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ) [1–8], проте існують суперечки щодо оптимального режиму тромбопрофілактики після ортопедичної травми [9–11]. Східна асоціація хірургічних травм та Американський коледж грудних лікарів (ACCP) рекомендують низькомолекулярний гепарин (НМГ) для профілактики ВТЕ у пацієнтів з травмою [11, 12]. Однак багато хірурги-ортопеди-травматологи віддають перевагу аспірину у світлі нещодавніх досліджень, які припускають, що аспірин може бути ефективною альтернативою у профілактиці ВТЕ зі зниженою ймовірністю кровотеч та ускладнень рани [13–19]. Як наслідок, керівні принципи ACCP тепер включають аспірин як варіант для пацієнтів з ортопедичною хірургією високого ризику [11]. На сьогоднішній день більшість рандомізованих досліджень, що порівнюють ці схеми, проводились у популяції ендопротезування. Враховуючи, що у пацієнтів з ортопедичною травмою часто трапляються множинні травми, які можуть збільшити ВТЕ та ризик кровотечі, слід робити висновки з літератури з ендопротезування. Виходячи з відсутності наукової підтримки різних схем лікування у цій популяції, Комітет з питань якості та безпеки, що базується на доказах Асоціації ортопедичних травм, нещодавно наголосив на необхідності стандартизованих вказівок щодо профілактики ВТЕ для покращення догляду [20].

Як і багато інших рішень щодо лікування, визначення оптимального режиму тромбопрофілактики для певного пацієнта вимагає від клініцистів зважити переваги та ризики наявних варіантів лікування. Клінічні випробування традиційно проводять окреме порівняння між досліджуваними групами для кожного результату дослідження. Методика аналізу, використана в цьому дослідженні, базувалася на фундаментальній роботі Еванса та Фолмана [21], де досвід досліджуваного пацієнта порівнювався між двома групами лікування, дозволяючи враховувати різні результати для даного пацієнта.

Клінічна значимість цього підходу, орієнтованого на пацієнта, може бути додатково покращена за допомогою складених результатів, які включають переваги пацієнта для зважування або ранжування правдоподібних результатів. Такі методи, як тест загального рангу або аналіз часу до події із зваженими повторними подіями, можуть визначити ймовірність переваги лікування серед двох або більше варіантів лікування [21, 22]. Визначені уподобання пацієнта також можуть бути використані для визначення бажаних методів лікування під різними важливими для пацієнта порогами переваги лікування.

Ми провели рандомізоване контрольоване дослідження для глобальної оцінки аспірину та НМГ для профілактики ВТЕ після ортопедичної травми. У цьому дослідженні ми включили кілька інноваційних методик у дослідження, орієнтоване на пацієнта. Дані переваг пацієнтів використовувались для зважування відносної важливості результатів, включаючи нашу складну кінцеву точку [23], яка включала ускладнення кровотечі, глибокі інфекції в місці хірургічного втручання, тромбоз глибоких вен, легеневу емболію та смерть. Дані переваг пацієнта також використовувались для встановлення нашого порогу значущої різниці між варіантами профілактики, враховуючи те, що пацієнти віддавали перевагу шляху введення аспірину перед ін’єкціями ШМЛ.

Матеріали і методи

Пробний дизайн

Випробування «Різний підхід до запобігання тромбозу» (ADAPT) було одноцентровим відкритим перспективним рандомізованим контрольованим дослідженням, яке порівнювало загальну користь аспірину проти НМГ для пацієнтів з ортопедичною травмою протягом 90 днів після травми. Глобальною перевагою є синтез кількох важливих для пацієнта результатів. Пацієнтів зараховували з січня по листопад 2016 року в академічний травматологічний центр у Балтиморі, штат Меріленд. Спостереження за пацієнтами було завершено у квітні 2017 року. Етичне схвалення було отримано від інституційної комісії Університету штату Меріленд (IRB) 12 вересня 2015 року, а також отримана інформована згода для всіх зареєстрованих пацієнтів. Випробування було зареєстровано в клінічному дослідженні.gov (NCT02774265) 17 травня 2016 року. Через адміністративний нагляд випробування було зареєстровано після початку реєстрації пацієнтів, але до завершення реєстрації пацієнтів. Автори підтверджують, що всі поточні та супутні випробування цього препарату були зареєстровані.

Підбір пацієнта

У дослідження були включені всі дорослі пацієнти з травмою, які поступили з оперативним переломом кінцівки проксимальніше зап’ястків або плеснових кісток, або будь-яким переломом кульшового суглоба або кульшової западини, що потребує профілактики ВТЕ. Ми виключили в’язнів, вагітних пацієнтів, пацієнтів, які не говорять англійською мовою, пацієнтів з показаннями до терапевтичної антикоагуляції або високих доз аспірину (> 81 мг на добу), а також пацієнтів, які отримували попередню профілактику ВТЕ, терапевтичну антикоагуляцію до прийому, або пацієнтів отримав більше двох доз профілактики ВТЕ до згоди. Також були виключені пацієнти з ВТЕ протягом останніх шести місяців, порушенням кліренсу креатиніну (≤30 мл/хв), тромбоцитопенією, спричиненою гепарином, або аспірином, або нестероїдною протизапальною алергією, або іншим протипоказанням до прийому досліджуваного препарату. До пацієнтів, які відповідають вимогам, звернувся член дослідницької групи протягом 48 годин після прийому до місця дослідження та зарахував їх після отримання письмової інформованої згоди.

Рандомізація

Пацієнтам випадково призначали пропорції 1: 1 до профілактики ВТЕ за допомогою НМГ або аспірину. Рандомізація була проведена за допомогою REDCap, використовуючи блоки з шести, дослідницьким персоналом на момент зарахування. Розподіл дослідницької групи не приховували пацієнти, хірурги та науковий персонал.

Втручання та процедури дослідження

Пацієнти, віднесені до групи НМГ, отримували 30 мг доз еноксапарину двічі на день з урахуванням коригування дози на основі індексу маси тіла або рівня антифактора Xa. Пацієнти, віднесені до групи аспірину, отримували дози 81 мг двічі на день. Введення аспірину проводилося перорально, ректально або за допомогою будь-якої іншої форми ентерального доступу. Виключне використання 81-мг аспірину для індикації ВТЕ-профілактики було схвалено записом IRB. Тривалість профілактики базувалася на лікарняних рекомендаціях і залежала від місця переломів та стану ваги. Механічна профілактика пристроями з переривчастою пневматичною компресією була замовлена як частина клінічного протоколу для всіх стаціонарних пацієнтів. Контроль за дослідженням проводився через 90 днів після перелому або на прийомі в клініку пацієнта, або по телефону. Тоді був проведений огляд діаграми, щоб переконатися, що жоден події не було пропущено під час огляду пацієнта.

Всі дози профілактики контролювали щодня під час прийому індексу дослідницький персонал дослідження. Крім того, дотримання ліків оцінювалось під час усіх клінічних спостережень. Також було відстежено вживання пацієнтами аспірину з інших причин, крім профілактики ВТЕ. Було зафіксовано зараження лікарськими засобами та незапланований кросовер.

Результати дослідження

Зважування результатів дослідження

Ваги результатів були отримані для результатів дослідження на основі результатів експерименту з дискретним вибором [23]. В експерименті було обстежено 232 пацієнта з ортопедичною травмою, щоб кількісно визначити відносну важливість включених кінцевих точок. Використовуючи методи, описані Udogwu та співавт. [26], для розрахунку ваги результатів використовували відносну важливість результатів компонентів (табл. 1) та визначали ієрархію тяжкості для спостережуваного поєднання подій, пережитих протягом перших 90 днів від травми . Ваги результатів компонентів повідомляються щодо смерті, яка зважувалася як 1,00.

Статистичний аналіз

Попередні дослідження встановили, що пацієнти віддавали перевагу пероральному введенню профілактики ВТЕ перед підшкірною ін’єкцією, припускаючи, що користь від лікування була однаковою [23]. Потім ми порівняли силу переваги маршруту пацієнтів із уподобаннями щодо ВТЕ щодо вихідних ризиків. На основі підрахованих запасів ми визначили, що пацієнти готові прийняти 9% збільшення ймовірності несприятливих подій, щоб уникнути профілактики ВТЕ шляхом ін’єкції шкіри. Отже, вибірка 160 пацієнтів у кожній групі лікування забезпечувала б 80% потужності для виявлення 59% переваги в лікуванні, припускаючи непараметричний розподіл зваженого результату та двосторонній альфа 0,05 [27].

Всі аналізи дотримувались принципу наміру лікувати. Ми використали дві методики для порівняння ймовірності переваги аспірину в лікуванні з НМГ - тест Global Ranking та зважений час до аналізу подій. Для тесту Global Rank усі результати дослідження множили на розраховану вагу та підсумовували для кожного пацієнта [28]. Потім пацієнтам присвоювали рейтинги, щоб результат без подій отримав ранг один. Усі інші комбінації результатів, які зазнали пацієнти у дослідженні, класифікуються на основі їх сукупної ваги. Звання порівнювали за допомогою тесту підсумків рангу Вілкоксона. Ефект лікування повідомлявся як індекс ймовірності [29, 30], що є ймовірністю того, що випадково вибраний пацієнт із групи аспірину має вищий рейтинг результатів, ніж випадково вибраний пацієнт із групи НМГ. Імовірність 50% вважається нульовим ефектом.

Результати

Навчання населення

З 482 відповідних пацієнтів 329 були випадковим чином призначені для профілактики ВТЕ НМГ або аспірином (НМГ, n = 164; аспірин, n = 165) (рис. 2). Середній вік учасників дослідження становив 47 років (SD, 20 років), і більшість (68%) були чоловіками. Більше третини учасників мали недавню історію вживання тютюну, 10% були діабетиками, а 14% щодня приймали аспірин перед переломом. Майже 5% мали історію попереднього ВТЕ. Більшість травм були спричинені тупою травмою (96%) або нижніх кінцівок, або тазу та кульшової западини (92%). Майже четверта частина переломів була відкритою, а грудна клітка (25%) та голова (22%) були загальними супутніми неортопедичними травмами. Повне 90-денне спостереження було досягнуто для 93% досліджуваної популяції. Демографічні показники пацієнтів за групами лікування описані в таблиці 2.

Дотримання призначеного втручання

Середній час від прийому до початку прийому досліджуваного препарату становив один день в обох групах лікування (IQR аспірину: 0–2; IQR LMWH: 0–1). Прихильність лікарських засобів для пацієнтів, які отримували аспірин (94,0%), не суттєво відрізнялася від пацієнтів, які отримували ШМЛ (91,1%, p = 0,18). Пацієнти, рандомізовані на аспірин, підтримували щоденну профілактику значно довше, ніж ті, що були рандомізовані на НМГ (медіана, 41 проти 26 доз; p Рис. 3. Щільність ймовірності зважених результатів між групами лікування.

Час до аналізу подій

На час аналізу подій сукупна зважена ймовірність позбавлення волі через 90 днів після перелому становила 97,8% (95% ДІ, 95,5–1,00%) у групі аспірину та 98,5% (95% ДІ, 96,6– 1,00%) у групі НМГ (рис. 4). LMWH мав 60,5% ймовірності переваги лікування над аспірином у цьому аналізі, але зі значною невизначеністю (95% ДІ, 22,5–88,5%, p = 0,63), враховуючи обмежену статистичну потужність для цього аналізу.

Цей аналіз дозволяє проводити множинні події для даного пацієнта.

Обговорення

У нашому первинному порівнянні аспірину з НМГ не було доказів значної різниці у ймовірності переваги профілактики ВТЕ для пацієнтів з ортопедичною травмою. У наш час до аналізу подій точкова оцінка переваги профілактики ВТЕ над НМГ перевищила 59% важливий для пацієнта поріг. Однак цей висновок не був статистично значущим, враховуючи значну невизначеність навколо цієї точкової оцінки.

Випробування ADAPT - перше проспективне рандомізоване контрольоване дослідження, яке порівнює вплив аспірину та НМГ для профілактики ВТЕ у пацієнтів з ортопедичною травмою. Ми використовували дані переваг пацієнта для визначення ваги та ранжування важливих для пацієнта результатів, щоб визначити загальну профілактичну користь від ВТЕ між двома препаратами [23]. Крім того, ми розглянули шлях введення двох препаратів і розрахували мінімальний поріг важливості на основі переваги пацієнтів пероральному введенню перед ін’єкціями шкіри [23].

Ми мали на меті описати розбіжності в лікуванні за сукупністю доказів, отриманих в ході дослідження. Згідно з порядковим рейтингом тесту Global Rank, ці два препарати майже не відрізнялися за загальною ефективністю. Коли в аналізі враховували час від травми, ймовірність переваги профілактики ВТЕ для НМГ збільшилася через 45 днів після травми, коли кілька пацієнтів, які отримували аспірин, мали наступні події. Беручи до уваги більшу середню тривалість профілактики ВТЕ в групі аспірину, ймовірність переваги профілактики ВТЕ могла б дещо відрізнятися, якщо тривалість профілактики була однаковою між двома групами.

Наш аналітичний підхід має кілька переваг. Складений результат синтезує ризик та переваги профілактики ВТЕ, які клініцисти та пацієнти повинні враховувати при виборі режиму. Крім того, складений результат включав смерть, яка потім пояснює конкуруючі ризики, які часто спотворюють інтерпретацію окремих результатів [21]. Урахування множинних подій для певного пацієнта пояснює кореляцію між подіями та забезпечує більш точне відображення досвіду пацієнта.

Результати цього рандомізованого дослідження свідчать про те, що НМГ має загальну і помірну загальну користь для профілактики ВТЕ у пацієнтів з ортопедичною травмою. Розглядаючи переваги пацієнта щодо перорального введення перед ін’єкцією шкіри, перевагу надають аспірину на основі аналізу Global Rank. Час до подій свідчить про те, що загальні переваги НТМ від профілактики ВТЕ можуть перевищувати межі переваг пацієнта щодо аспірину. Для оцінки ефективності цих ліків за конкретними клінічними кінцевими точками знадобиться значно більша проба.