Проспективне, відкрите, непорівняльне дослідження профілактики палівізумабу у дітей із високим ризиком серйозної респіраторно-синцитіальної вірусної хвороби в Російській Федерації

Анотація

Передумови

Респіраторно-синцитіальний вірус (RSV) є провідною причиною інфекцій нижніх дихальних шляхів (LRTI) у дітей у всьому світі. Сприятливі умови для розвитку серйозної хвороби RSV включають недоношених дітей та тих, хто страждає на серцево-легеневу хворобу, включаючи вроджену ваду серця (ІХС) та бронхолегеневу дисплазію (БЛД). На сьогодні жодна вакцина не схвалена для профілактики інфекції RSV. Дітям з високим ризиком рекомендується профілактично вводити палівізумаб - моноклональне антитіло, яке було показано в ряді клінічних досліджень для зниження рівня госпіталізації через серйозну інфекцію RSV. Метою поточного дослідження було визначити безпеку та ефективність палівізумабу у профілактиці серйозного захворювання RSV у дітей із високим ризиком у Російській Федерації. Були зараховані діти з високим ризиком серйозного захворювання RSV (тобто, народжені у віці гестаційного періоду ≤35 тижнів та віці ≤6 місяців та/або у віці ≤24 місяці з БЛД або гемодинамічно значущою ІХС). Суб'єкти мали отримувати від 3 до 5 щомісячних ін'єкцій палівізумабу 15 мг/кг (залежно від місяця первинної ін'єкції) протягом сезону RSV. Первинною кінцевою точкою були госпіталізації, пов'язані з RSV. Про побічні ефекти (НЕ) повідомляли через 100 днів після остаточної ін’єкції.

Результати

Сто суб'єктів отримали ≥1 ін'єкцію палівізумабу; 94 виконали свій графік дозування. Не було госпіталізацій та смертності від RSV. Шість із 7 випробовуваних, госпіталізованих з приводу респіраторних/серцевих захворювань, мали тест RSV, який у всіх випадках був негативним. Три несерйозні неінфекційні захворювання (гострий інтермітуючий риніт та риніт, 1 суб'єкт; атопічний дерматит, 1 суб'єкт) вважалися можливо пов'язаними з палівізумабом. Усі інші неінфекційні захворювання були легкими або середніми і вважались не пов’язаними/можливо не пов’язаними з палівізумабом.

Висновок

Як правило, палівізумаб добре переносився та ефективно запобігав серйозній інфекції RSV у змішаній популяції дітей високого ризику в Російській Федерації.

Судова реєстрація

Передумови

Респіраторно-синцитіальний вірус (RSV) є провідною причиною інфекцій нижніх дихальних шляхів (LRTI) у дітей у всьому світі [1]. У 2005 році, за оцінками, у всьому світі у дітей у віці сталося 33,8 мільйона випадків РРІ-асоційованих LRTI

Методи

Вивчати дизайн

Це було багатоцентрове, перспективне, відкрите, не порівняльне клінічне дослідження, проведене на 19 сайтах у 6 географічно різноманітних містах Російської Федерації. Прийнятними учасниками були діти з високим ризиком серйозного захворювання RSV, що визначаються як ті, що народилися у віці гестаційного віку ≤35 тижнів та віці ≤6 місяців при вступі, віком ≤24 місяці з клінічним діагнозом BPD (визначається як потреба в кисні під час виправленого терміну вагітності вік 36 тижнів), що потребує втручання або лікування (тобто кисню, діуретиків, бронходилататорів або кортикостероїдів) у будь-який час протягом 6 місяців до зарахування та/або у віці ≤24 місяців із HSCHD (ціанотичним або ацианотичним) або не оперованим, або лише частково виправлений. Діти з ацианотичними ураженнями серця мали легеневу гіпертензію (≥40 мм рт. Ст. Вимірювали тиск у легеневій артерії) або потребували щоденних ліків для лікування ІХС. Критерії виключення включали госпіталізацію або штучну вентиляцію легенів на момент зарахування, тривалість життя

Результати

Сто досліджуваних брали участь у дослідженні та отримували принаймні 1 дозу палівізумабу; 94 виконали свій графік дозування. Один суб’єкт припинено через несприятливу подію (несерйозний випадок атопічного дерматиту), а 5 суб’єктів припинено через небажання батьків продовжувати участь. Загалом 70 випробовуваних були недоношеними та/або мали БЛР (рисунок 1). Всі випробовувані були білими, а більшість (73%) були у віці. Малюнок 1

Кількість суб'єктів, які відповідають критеріям високого ризику серйозного захворювання RSV (N = 100). BPD = бронхолегенева дисплазія; HSCHD = гемодинамічно значуща вроджена вада серця; RSV = респіраторно-синцитіальний вірус; wGA = тижні терміну вагітності.

(A) Домашні умови та (B) вплив тютюнового диму (N = 100). * n = 47.

Всі дозування відбувались з листопада 2009 р. До початку квітня 2010 р. Під час сезону RSV у Російській Федерації [2]. Більшість суб'єктів отримали останню ін'єкцію в березні і, таким чином, мали покриття в квітні під час піку сезону RSV [2]. Середнє значення (SD) загального палівізумабу, який вводили одному пацієнту протягом усього дослідження, становило 516,5 (192,3) мг. Загалом 26% випробовуваних отримували 4 дози палівізумабу; 65% отримали 5 доз. З 15 суб’єктів, які перенесли серцеву операцію, 13 мали серцево-легеневий шунтування. Четверо з цих суб'єктів отримували додаткову дозу палівізумабу (2 з цих 4 суб'єктів отримували загалом 6 доз). Серед решти 9 суб’єктів 5 не отримували додаткової дози палівізумабу, оскільки їх регулярно призначену дозу вводили незабаром після операції, а 4 мали операцію або після припинення дослідження (n = 1), або після періоду профілактики RSV (n = 3).

Ефективність

Під час дослідження не було госпіталізацій через інфекцію RSV. Під час дослідження було госпіталізовано сім пацієнтів - 6 для респіраторних та 1 для серцевих захворювань. Шість із 7 госпіталізованих випробовували на антиген RSV; всі були негативними, і жоден з них не тестували за допомогою вірусної культури або аналізу на основі ПЛР для виявлення нуклеїнових кислот RSV. Тест RSV не проводився для 1 пацієнта, госпіталізованого з респіраторних причин; про цю госпіталізацію повідомили слідчого через кілька тижнів. Відсутність будь-яких госпіталізацій RSV перешкоджала аналізу вторинних кінцевих точок.

Безпека

Загалом про 80 та 84 побічні явища повідомляли 41 та 44 суб'єкти відповідно за + 30-денний та + 100-денний періоди часу (табл. 2), більшість з яких вважали не пов'язаними з палівізумабом. Лише 3 побічні явища (риніт та гострий інтермітуючий риніт [обидва трапляються у 1 пацієнта] та атопічний дерматит) вважалися можливими пов’язаними з палівізумабом. Випадок атопічного дерматиту (який дослідник вважав легким за ступенем тяжкості) був єдиною несприятливою подією, яка призвела до того, що суб'єкт був припинений з дослідження. Побічні ефекти були зареєстровані як важкі у 3 суб’єктів (аритмія, пневмонія та тонзиліт); однак ці події не вважалися пов'язаними з досліджуваним препаратом. Серйозні побічні явища мали місце у 10 суб'єктів загалом (9 суб'єктів протягом + 30-денного періоду та 10 протягом + 100-денного періоду); жоден не вважався спорідненим із досліджуваним препаратом. Під час дослідження не повідомлялося про смерть.

Обговорення

У цьому дослідженні палівізумаб, як правило, добре переносився та ефективно запобігав серйозній інфекції РСВ у змішаній популяції дітей високого ризику в Російській Федерації. У цьому дослідженні не було госпіталізацій через RSV-інфекцію, мало побічних явищ, пов’язаних із лікуванням, жодних серйозних побічних явищ, пов’язаних з лікуванням, та жодної смерті.

Плацебо-контрольовані клінічні випробування, [9, 10] спостережні дослідження [11, 12] та постмаркетингові дані [13–15] з Північної Америки та Європи, раніше встановили ефективність профілактики палівізумабу. Багаторазові дослідження, що порівнювали показники госпіталізації RSV до та після введення палівізумабу, продемонстрували, що госпіталізація RSV була зменшена після профілактики на 66% –92% у різних популяціях дітей із високим ризиком [11, 12, 15]. Одне дослідження повідомило про відсутність різниці в швидкості госпіталізації РСВ після введення палівізумабу, але початкова частота госпіталізації РСВ у цій популяції дітей із високим ризиком була нижчою до профілактики (3,8%) [16] порівняно з вихідною частотою РСВ для популяції з високим ризиком, про які повідомляли в інших дослідженнях (

13% –44%) [11, 12, 15]. Постмаркетингові дослідження реєстру, проведені у США та Канаді, також повідомили про низький рівень госпіталізацій RSV (0,3% –2,9%) у дітей високого ризику, які отримували профілактику палівізумабу [13, 14]. Недавній мета-аналіз повідомив, що відносний ризик госпіталізації для дітей, які отримували палівізумаб, порівняно з плацебо, становив 0,5 (95% ДІ, 0,38–0,66; P

Висновки

Сучасне дослідження палівізумабу у змішаній популяції дітей із високим ризиком серйозної інфекції RSV у Російській Федерації узгоджується з попередніми повідомленнями про безпеку та ефективність палівізумабу з великих плацебо-контрольованих досліджень, проведених в інших країнах. Ці дані підкреслюють важливість доступу до імунопрофілактики палівізумабу в Російській Федерації.

Скорочення

Вроджені вади серця

Гемодинамічно значуща вроджена вада серця

Відділення інтенсивної терапії

Інфекція нижніх дихальних шляхів

респіраторно-синцитіальний вірус.

Список літератури

Nair H, Nokes DJ, Gessner BD, Dherani M, Madhi SA, Singleton RJ, O'Brien KL, Roca A, Wright PF, Bruce N, et al: Глобальний тягар гострих інфекцій нижніх дихальних шляхів через респіраторно-синцитіальний вірус у дітей раннього віку: систематичний огляд та мета-аналіз. Ланцет. 2010, 375 (9725): 1545-1555. 10.1016/S0140-6736 (10) 60206-1.

Таточенко В., Учайкін В., Горєлов А., Гудков К., Кемпбелл А, Шульц Г., Праль Р., Нотаріо Г.: Епідеміологія респіраторно-синцитіального вірусу у дітей 3.

Ошанський CM, Zhang W, Moore E, Tripp RA: відповідь хазяїна та молекулярний патогенез, пов'язані з респіраторно-синцитіальною вірусною інфекцією. Майбутній мікробіол. 2009, 4 (3): 279-297. 10.2217/fmb.09.1.

Stollenwerk N, Harper RW, Sandrock CE: Огляд від ліжка до ліжка: рідкісні та поширені вірусні інфекції у відділенні інтенсивної терапії - пов’язуючи патофізіологію з клінічною ситуацією. Crit Care. 2008, 12 (4): 219-10.1186/cc6917.

Empey KM, Peebles RS, Kolls JK: Фармакологічні досягнення в лікуванні та профілактиці респіраторно-синцитіального вірусу. Clin Infect Dis. 2010, 50 (9): 1258-1267. 10.1086/651603.

Tregoning JS, Schwarze J: Респіраторні вірусні інфекції у немовлят: причини, клінічні симптоми, вірусологія та імунологія. Clin Microbiol Rev. 2010, 23 (1): 74-98. 10.1128/CMR.00032-09.

Blanco JC, Bouhhvalova MS, Shirey KA, Prince GA, Vogel SN: Нові ідеї щодо розробки безпечної та захисної вакцини RSV. Хам Вакцин. 2010, 6 (6): 482-492. 10.4161/год.6.6.11562.

Johnson S, Oliver C, Prince GA, Hemming VG, Pfarr DS, Wang SC, Dormitzer M, O'Grady J, Koenig S, Tamura JK та ін: Розробка гуманізованого моноклонального антитіла (MEDI-493) з потужним in vitro та активність in vivo проти респіраторно-синцитіального вірусу. J Інфекційний дис. 1997, 176 (5): 1215-1224. 10.1086/514115.

Дослідницька група IMpact-RSV: Палівізумаб, гуманізоване моноклональне антитіло до респіраторно-синцитіального вірусу, зменшує госпіталізацію від респіраторно-синцитіальної вірусної інфекції у немовлят високого ризику. Педіатрія. 1998, 102 (3): 531-537.

Feltes TF, Cabalka AK, Meissner HC, Piazza FM, Carlin DA, Top FH, Connor EM, Sondheimer HM: Профілактика палівізумабу зменшує госпіталізацію через респіраторно-синцитіальний вірус у дітей раннього віку з гемодинамічно значимими вродженими вадами серця. J Педіатр. 2003, 143 (4): 532-540. 10.1067/S0022-3476 (03) 00454-2.

Grimaldi M, Gouyon B, Sagot P, Quantin C, Huet F, Gouyon JB: Ефективність палівізумабу у недоношених дітей з гестаційним віком 12.

Pedraz C, Carbonell-Estrany X, Figueras-Aloy J, Quero J: Вплив профілактики палівізумабу на зменшення госпіталізації дихальних синцитіальних вірусів у недоношених дітей. Pediatr Infect Dis J. 2003, 22 (9): 823-827. 10.1097/01.inf.0000086403.50417.7c.

Мітчелл I, Паес Б.А., Лі А, Ланктот KL: КАРЕС: Канадський реєстр палівізумабу. Pediatr Infect Dis J. 2011, 30 (8): 651-655. 10.1097/INF.0b013e31821146f7.

Ромеро-молодший: Палівізумаб-профілактика респіраторно-синцитіальної вірусної хвороби з 1998 по 2002 рік: результати чотирирічного використання палівізумабу. Pediatr Infect Dis J. 2003, 22 (2 Suppl): S46-S54.

Singleton R, Dooley L, Bruden D, Raelson S, Butler JC: Вплив профілактики палівізумабу на госпіталізацію респіраторно-синцитіальних вірусів у корінних немовлят із Аляски. Pediatr Infect Dis J. 2003, 22 (6): 540-545.

Henckel E, Luthander J, Berggren E, Kapadia H, Naver L, Norman M, Bennet R, Eriksson M: Профілактика та госпіталізація палівізумабу при респіраторно-синцитіальному вірусному захворюванні серед немовлят у Стокгольмі, 1999-2002 рр. 23 (1): 27-31. 10.1097/01.inf.0000105106.93562.d3.

Morris SK, Dzolganovski B, Beyene J, Sung L: Мета-аналіз ефекту терапії антитілами для профілактики важкої респіраторно-синцитіальної вірусної інфекції. BMC Infect Dis. 2009, 9: 106-10.1186/1471-2334-9-106.

Від Американської академії педіатрії: Положення політики - змінені рекомендації щодо використання палівізумабу для профілактики респіраторно-синцитіальних вірусних інфекцій. Педіатрія. 2009, 124 (6): 1694-1701.

Ленглі Г.Ф., Андерсон Л.Дж .: Епідеміологія та профілактика респіраторно-синцитіальних вірусних інфекцій серед немовлят та маленьких дітей. Pediatr Infect Dis J. 2011, 30 (6): 510-517.

Law BJ, Langley JM, Allen U, Paes B, Lee DS, Mitchell I, Sampalis J, Walti H, Robinson J, O'Brien K, et al: The Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada study of predictors of hospitalization for респіраторно-синцитіальна вірусна інфекція для немовлят, народжених у віці від 33 до 35 тижнів вагітності. Pediatr Infect Dis J. 2004, 23 (9): 806-814. 10.1097/01.inf.0000137568.71589.bd.

Weber MW, Milligan P, Hilton S, Lahai G, Whittle H, Mulholland EK, Greenwood BM: Фактори ризику тяжкої респіраторно-синцитіальної вірусної інфекції, що призводить до госпіталізації дітей у західному регіоні Гамбії. Int J Епідеміол. 1999, 28 (1): 157-162. 10.1093/ije/28.1.157.

Шафей О, Еріксен М, Росс Х, Макей Дж: Тютюновий атлас. Американське онкологічне товариство, Доступно за адресою: www.tobaccoatlas.org. Доступ 12 травня 2011 р., 3

Ганнон Дж. К.: Глобальна загроза інфекційних хвороб та її наслідки для США. 2000, Національна рада з питань розвідки, Вашингтон, округ Колумбія

Статистика стану здоров'я ВООЗ: Смертність. Доступно за адресою: http://www.who.int/healthinfo/statistics/indneonatalmortality/en/ Доступ 12 травня 2011 р.

Вухіб Т., Маккарті Б. Дж., Чорба Т. Л., Синіцина Т. А., Івасів І. В., Мак-Набб С. Дж.: Заниження рівня дитячої смертності в одній республіці колишнього Радянського Союзу. Педіатрія. 2003, 111 (5 балів 1): e596-e600.

Подяка

Ебботт спонсорував це клінічне випробування. Ебботт брав участь у розробці та проведенні; збір, аналіз та інтерпретація даних; і підготовка, рецензування та затвердження цього рукопису. Організація контрактних досліджень (acromion GmbH, Фрехен, Німеччина) відповідала за управління даними та статистичний аналіз, який проводився під керівництвом Наталії Кан-Доброскі, доктора філософії, компанії Abbott. Джеймі Л. Кістлер, доктор філософії, з компанії Public Publication Solutions, LLC, надав допомогу в написанні та підготовці цього рукопису; цю підтримку фінансував Еббот. Автори зберегли повний редакторський контроль над змістом рукопису.

Інформація про автора

Приналежності

Науковий центр дитячого здоров'я, РАМН, Ломоносовський проспект, 2/62, Москва, 119991, Росія

Тетяна В Турті & Лейла С Намазова-Варанова

Центр акушерства, гінекології та перинатології, Москва, Росія

Олена Н Байбаріна

Російський університет дружби народів, Москва, Росія

Олена Дегтярьова

Московський науково-дослідний інститут педіатрії та дитячої хірургії, Москва, Росія

Олена С Кешишян

Інститут дитячих інфекцій, Санкт-Петербург, Росія

Федеральний науковий клінічний центр дитячої гематології, онкології та імунології, Москва, Росія

Андрій П Продей

Абботт, Москва, Росія

Костянтин М Гудков та Анна І Круглова

Абботт, Абботт-Парк, Іллінойс, США

Грегорі Шульц і Жерар Ф Нотаріо

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Відповідний автор

Додаткова інформація

Конкуруючі інтереси

Спонсор цього дослідження - лабораторії Abbott. К. Гудков, А. Круглова, Г. Нотаріо та Г. Шульц є працівниками лабораторій Abbott і можуть мати акції або опціони Abbott. Т. В. Турті, Є. Н. Байбаріна, Є. А. Дегтярьова, Є. С. Кешишян, Ю. В. Лобзін, Л. С. Намазова-Варанова, А. П. Продей заявляють, що у них немає конкуруючих інтересів.

Внески авторів

TT, KG, GS та GN задумали та спроектували дослідження. TT, EB, ED, EK, YL, LN, AP, KG та AK брали участь у зборі даних. Усі автори брали участь у розробці та/або критичному перегляді рукопису. Усі автори прочитали та схвалили остаточний рукопис.

Оригінальні подані авторами файли для зображень

Нижче наведено посилання на оригінальні подані авторами файли зображень.