Звіт про випадок мантійних клітин

Тетяна Сергіївна Варгіна

звіт

Федеральний державний автономний навчальний заклад вищої освіти, Перший Московський державний медичний університет імені І. М. Сеченова Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації (Сеченовський університет)

Трубецька, 8, корпус 2

Москва 119991 (Росія)

Електронна пошта Тетяна Сергіївна Варгінацв[email protected]

Статті, пов’язані з "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Електронна пошта

Анотація

Вступ: Через початок використання імунофенотипових та цитогенетичних методик за останні кілька десятиліть з’явилися нові нозологічні форми лімфопроліферативних захворювань. Згідно з класифікацією ВООЗ (2008), на сьогодні відомо понад 50 лімфопроліферативних захворювань. Презентація справи: Ми представляємо випадок 51-річного чоловіка з лімфопроліферативним синдромом. Наш пацієнт пройшов морфологічне та імуногістохімічне дослідження матеріалів біопсії з правого пахового лімфатичного вузла. Морфологічна картина була характерною для дрібноклітинної лімфоми. Імунофенотипово проліферують клітини пухлини експресують CD20, CD76b, CD5 та циклін D, а пухлиновий імунофенотип відповідає лімфомі мантійних клітин. Обговорення: На сучасному етапі розвитку медицини діагностика лімфопроліферативних захворювань базується на клінічній картині захворювання з визначенням локалізації та особливостей пухлинного процесу, морфологічним дослідженням пухлинної тканини та клітин, а також імунофенотиповим та/або цитогенетичним аналізи обов’язкові для визначення остаточного діагнозу.

Вступ

Історично лімфоми класифікували на дві групи: лімфому Ходжкіна та неходжкінські лімфоми. Лімфома Ходжкіна (раніше - хвороба) була описана майже 200 років тому (Т. Ходжкін, 1832; термін запропонований С. Уілксом в 1865) і стала першим нозологічно визначеним новоутворенням лімфоїдної тканини і єдиним, що зберігся у майже незмінному вигляді до сьогодні. У професійній сфері було прийнято термін «неходжкінські лімфоми». Він відсутній у класифікації, але широко використовується для позначення всіх лімфом, за винятком лімфоми Ходжкіна [1].

З кінця минулого століття впровадження імунофенотипових та цитогенетичних методів призвело до поліпшення діагностики та розвитку нових нозологій лімфопроліферативних захворювань. В даний час класифікація ВООЗ (2008) є єдиною загальновизнаною класифікацією пухлин гемопоетичної та лімфоїдної тканин [2]. Класифікація ВООЗ (2008) щодо лімфопроліферативних захворювань розділена на 5 основних розділів: пухлини, що походять від попередників лімфоїдних клітин, зрілі пухлини В-клітин, зрілі пухлини Т- і NK-клітин, лімфома Ходжкіна та лімфопроліферативні захворювання після трансплантації.

Насправді класифікація ВООЗ - це перелік понад 50 нозологічних форм лімфопроліферативних захворювань, сформульований на основі консенсусу патологоанатомів та гематологів/онкологів. Нозологічно незалежними формами захворювань є такі, що мають характерний стабільний набір морфологічних, імунологічних (імунофенотипових), генетичних та клінічних ознак [1].

Клінічне спостереження надається як демонстрація діагнозу лімфопроліферативного захворювання.

Презентація справи

Хворий Г., 51 рік, поступив зі скаргами на задишку, запаморочення та епізоди серцебиття після мінімальних фізичних навантажень, пітливості, субфебрильної температури тіла до 37,5 ° C, загальної слабкості та підвищеної стомлюваності.

Анамнез Vitae

Шкідливі звички: викурював 1 пачку сигарет на день більше 30 років (індекс курця становить 30 пачок років). Професійні ризики: негативні; він працює автомеханіком. Супутні захворювання: виразка дванадцятипалої кишки протягом останніх 8 років, протягом яких він періодично отримував лікування ранітидином.

Анамнез Морбі

Після гострої респіраторної вірусної інфекції пацієнт відзначав появу слабкості, задишки, епізодів запаморочення та прискореного серцебиття. Через два тижні, за словами пацієнта, з’явилися «шишки на тілі» (генералізована лімфаденопатія) та «синці» (крововиливи) та носова кровотеча. Пацієнт схуд (він не міг вказати кількість кілограмів). Він потрапив до поліклініки, де у нього діагностували важку анемію (гемоглобін 60 г/л). Його скерували на госпіталізацію.

Status Praesens

Загальний стан пацієнта середнього ступеня тяжкості. Відзначена генералізована лімфаденопатія (рис. 1): збільшення підщелепних, дорсальних шийних, пахвових, пахових лімфатичних вузлів з обох боків, з щільною еластичною консистенцією, безболісний, не припаяний до навколишніх тканин, шкіра над ними не змінена.

Рис. 1.

На кінцівках були відзначені невеликі геморагічні висипання. У легенях везикулярне дихання з різким акцентом без хрипів. Частота дихання - 20 на хв. Межі серця знаходяться в межах норми. Аускультація серця: серцеві тони помірно приглушені, ритм регулярний, у всіх точках аускультації чути ніжні систолічні шуми. ЧСС - 96 уд./Хв. Артеріальний тиск: 100/70 мм рт.ст. на обох руках. Печінка знаходиться на 2–3 см нижче краю правої дуги ребра, селезінка - на 2 см нижче краю лівої дуги ребра.

У таблиці 1 наведені лабораторні зміни, виявлені під час обстеження. Повний аналіз крові проводили в перший день госпіталізації та повторювали на шостий день госпіталізації.

Таблиця 1.

Повні результати аналізу крові на перший та шостий день госпіталізації

Загалом аналіз крові проводили з інтервалом 5 днів; спостерігалась важка нормохромна анемія та значний лейкоцитоз. У лейкоцитарній формулі було відзначено проліферацію лімфоцитарної лінії через збільшення кількості лімфоцитів і пролімфоцитів. Кольорових нейтрофілів не виявлено, рівень сегментованих нейтрофілів значно знижений, виявлені бластні клітини. Крім того, були виявлені виражена тромбоцитопенія та підвищення ШОЕ. Тести на RW, ВІЛ, HbsAg, анти-HCV були негативними.

Через анемію проводили аналізи заліза на сироватку, вітаміну В12 та фолієвої кислоти. Всі параметри були в межах норми. Важка анемія розглядалася як анемія внаслідок основного захворювання.

Результати біохімічного аналізу крові, аналізу сечі, ЕКГ, рентгенографії органів грудної клітини та результатів EHDS не показали патологічних змін.

УЗД черевної порожнини та нирок: лімфаденопатія (збільшені лімфатичні вузли в ділянці печінково-селезінкового відділу, в малому сальнику, брижові, вздовж черевної аорти та нижньої порожнистої вени та клубових лімфатичних вузлів). Гепатоспленомегалія. Дифузні зміни в печінці та підшлунковій залозі.

УЗД середостіння та плевральних порожнин: не можна виключати наявність лімфатичних вузлів у передньому середостінні через незадовільну візуалізацію.

УЗД периферичних лімфатичних вузлів: контури чіткі, рівні, з низькою ехогенністю. Лімфатичні вузли всіх груп мають рівномірну будову, рівну з обох сторін. Збільшені привушні, задні шийні, підщелепні, надключичні, підключичні, пахвові, пахові лімфатичні вузли.

Враховуючи клінічну картину захворювання та результати досліджень, було прийнято рішення провести аналіз кісткового мозку (табл. 2). Висновок: лейкопоез, зсув у напрямку клітин лімфоцитарного походження, велика кількість лейколітичних клітин. Є лімфоцити з розщепленими ядрами. Еритропоез: окремі еритробласти. Тромбоцитопоез: мегакаріоцитів не виявлено. Згідно з мієлограмою, спостерігається помітна проліферація лімфоїдних клітин з різним ступенем зрілості.

Таблиця 2.

Враховуючи поширення лімфоїдних клітин у периферичній крові та кістковому мозку, підозрювали лімфопроліферативне захворювання (хронічний лімфолейкоз, фолікулярна лімфома з лейкозом). Для встановлення остаточного діагнозу було прийнято рішення про проведення імуногістохімічного дослідження.

Біопсію правих пахових лімфовузлів проводили з отриманням зразка в якості субстрату для імуногістохімічного дослідження. У готових препаратах спостерігали фрагменти тканини лімфатичного вузла з дифузно-вузловою проліферацією дрібних лімфоїдних клітин з неправильними, центроцитоподібними ядрами та рівномірно диспергованою структурою хроматину. Відзначено периваскулярний склероз, лімфоїдна інфільтрація перинодальної тканини. Висновок: морфологічна картина дрібноклітинної лімфоми.

Для того, щоб перевірити тип лімфоми на зрізах парафінових блоків, було проведено імуногістохімічне дослідження лімфатичних вузлів з використанням антитіл до CD3, CD5, CD10, CD20, CD23, CD79b, BCL-6, циклін D1 (SP-4) та Кі-67. Клітини проліферації пухлини експресують CD20 (інтенсивна мембранна реакція), CD76b, CD5 (слабка мембранна реакція, інтенсивна в розсіяних Т-клітинах у порівнянні з CD3 +) та циклін D1 (експресія ядер). Середній індекс проліферації Кі-67 становить 15–20%. Т-клітини (CD3 +) розпорошені серед В-клітинних проліфератів. У реакції з CD23 були виявлені скупчення FDC CD23 +. Експресія лімфоїдних клітин CD10, BCL-6 не виявлена. Висновок: у лімфатичному вузлі морфологічна картина та імунофенотип відповідають лімфомі мантійних клітин (МКЛ), морфологічно - класичний варіант.

Клінічний діагноз

Первинна: ​​MCL стадії IVA з переважним порушенням усіх груп периферичних, черевних, заочеревинних лімфатичних вузлів, кісткового мозку та селезінки. Важка анемія.

Супутнє захворювання: виразка дванадцятипалої кишки, ремісія. Хронічний бронхіт, пов’язаний з курінням, ремісією.

Лікування проводили за протоколом R-CHOP (ритуксимаб [MabThera] 700 мг/в/в краплинно, циклофосфамід [Ендоксан] 1400 мг/в/в крапельно в 1-й день, доксорубіцин 90 мг/в/в 1-й день, онковір [Вінкристин] 2 мг/в/в болюсно в 1-й день, преднізолон 120 мг/в/в крапельно в 1–5-й дні). Крім того, пацієнт отримував терапію алопуринолом 600 мг на добу, омепразолом 20 мг двічі на добу.

На тлі терапії відзначалася позитивна динаміка: кількість еритроцитів (2,9 × 10 12/л) та тромбоцитів (60 × 10 9/л) зросла, кількість білих кров’яних клітин зменшилась (3,3 × 10 9/L). Пацієнта виписали під наглядом гематолога за місцем проживання у відносно задовільному стані. Наступний курс поліхіміотерапії був призначений протягом місяця.

Обговорення

Термін "неходжкінські лімфоми" визначає гетерогенну групу злоякісних пухлин лімфатичної тканини зі специфічними біологічними, морфологічними та клінічними ознаками, а також з різними реакціями на терапію, прогноз та виживання пацієнтів. Загалом, сьогодні близько половини таких клінічних та морфологічних типів лімфом є ​​потенційно виліковними захворюваннями. Більшість неходжкинських лімфом походять з пухлинних аналогів В-лімфоцитів, решта припадає на Т-клітини і дуже мала частина на пухлини NK-клітин [1].

MCL - це В-клітинна пухлина, що складається з мономорфних малих або середніх лімфоїдних клітин, з нерівним контуром ядра та транслокацією гена CCND1 [1]. Найпоширеніший «класичний» варіант лімфоми мантійних клітин вперше був описаний німецьким патологоанатомом К. Леннертом [3, 4].

Частота MCL серед усіх неходжкинських лімфом у дорослих становить 6%. Захворюваність MCL у США та Європі становить 2–3 на 100 000 щороку. Середній вік пацієнтів становить 60–65 років. У чоловіків у 2–6 разів частіше діагностують це захворювання, ніж у жінок. Медіана виживання становить близько 3-5 років [1, 5].

Лейкемізація лімфоми являє собою дифузне порушення кровотворних органів, яке виникає в міру прогресування патологічного процесу. Лімфомами з лейкемізацією є фолікулярна лімфома, лімфома крайової зони та MCL [1, 6]. Частота ураження кісткового мозку та лейкемізації MCL становить 20–80% [1].

Найважливішим патогенетичним етапом розвитку MCL є транслокація генів, що кодують циклін D1 (CCND1), та важких ланцюгів імуноглобулінів - t (11; 14) (q13; q32). Тому основними діагностичними критеріями MCL є виявлення цикліну D1 в імуногістохімічних дослідженнях або виявлення t (11; 14) (q13; q32) методом D-FISH [1, 4]. У пацієнта Г. було проведено імуногістохімічне дослідження матеріалу правого пахового лімфатичного вузла, де проліферують клітини пухлини експресували CD20, CD76b, CD5 та циклін D1.

Цикліни групи D є основними регуляторами клітинного переходу з фази G1 клітинного циклу в фазу S. У нормальних лімфоцитах цю функцію виконує циклін D3, а в клітинах MCL - циклін D1. Патологічно збільшена кількість цикліну D1 дозволяє опустити контрольну точку апоптозу цитогенетично дефектними клітинами у фазі G1 клітинного циклу, що дає їм перевагу у зростанні перед нормальними клітинними аналогами та призводить до їх накопичення.

У переважній більшості випадків пухлина характеризується агресивним перебігом і на момент постановки діагнозу визначають дисеміновані ураження лімфатичних та екстранодальних органів, що відповідає IV стадії за класифікацією Енн Арбор, яка спостерігалася у нашого пацієнта . Більше 70% пацієнтів діагностують MCL на термінальній IV стадії захворювання. Стадія А, виявлена ​​у нашого пацієнта, свідчить про відсутність системних (конституціональних) симптомів: лихоманка понад 38 ° C, зневоднення, нічне потовиділення та втрата 10% або більше базової маси тіла протягом 6 місяців [1].

Незважаючи на чутливість MCL до хіміотерапії першої лінії, подальші рецидиви та стійкість до різних цитостатичних ефектів визначають поганий прогноз. Якщо після індукції терапії не досягається повна ремісія, виживання пацієнтів не перевищує 1,5 року [4]. Консолідація першої ремісії за допомогою алогенної трансплантації кісткового мозку або алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин може бути єдиним потенційним засобом лікування MCL, але вона обмежена через токсичність процедури та вік пацієнта [1]. Без трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин середня загальна виживаність становить 3 роки [4].

До 1970-х років діагноз базувався виключно на результатах морфологічних (гістологічних та цитологічних) досліджень. Вивчаючи відтворюваність класифікації ВООЗ, було показано, що висновок експертів-гематологів щодо діагнозу збігається в 41–93% випадків, коли використовувались лише гістологічні критерії. Після «сліпого» переоцінювання патологи можуть відтворити власні діагнози приблизно в 85% випадків. Тому на сучасному етапі морфологічні дослідження та визначення імунофенотипу пухлини є обов’язковою діагностичною процедурою при всіх лімфопроліферативних захворюваннях [1].

Накопичений матеріал про використання імунофенотипових та цитогенетичних методів дав змогу чіткіше визначити ряд лімфопроліферативних захворювань, у тому числі ті, чия нозологічна незалежність не вважалася доведеною. Морфологічне дослідження залишається ключовим елементом діагностики, оскільки дозволяє виявити клітинний субстрат пухлини та визначити її тканинну архітектуру. Список антигенів CD, введених до номенклатури диференціюючих антигенів лейкоцитів людини та визначених за допомогою імунофенотипування, постійно оновлюється, і наразі містить близько 400 антигенів CD та їх підтипів [7]. Тому в імуногістохімічні діагностичні панелі вводиться ряд нових антитіл, які дозволяють визначити імунофенотипи пухлини та підвищити специфічність морфологічного дослідження.

Загалом для діагностики та класифікації лімфопроліферативних захворювань використовується вся наявна інформація, включаючи інформацію про структуру пухлинної тканини та клітин, імунофенотип, генетичні характеристики пухлинних клітин, а також локалізацію та особливості пухлинного процесу. Отже, в нашому клінічному спостереженні остаточний діагноз пацієнта Г. проводився на підставі клінічної картини захворювання, лімфопроліферативних змін у крові та кістковому мозку, морфологічного та імуногістохімічного дослідження лімфатичних вузлів з визначенням імунофенотипу пухлини.

Заява з етики

Пацієнт дав письмовий дозвіл на публікацію своїх персональних даних (включаючи особисті зображення).

Заява про розкриття інформації

Автори заявляють, що конфлікту інтересів не існує.