Жир на животі має свою роль у боротьбі з інфекціями

Висячи перед черевом, як фартух, депо вісцерального жиру, відоме як сальник, допомагає регулювати імунні реакції.

Селена Меза-Перес та Трой Д. Рендалл

1 жовтня 2018 р

F at - це завантажена тканина. Мало того, що це вважається непривабливим, надлишок в’ялості, який мучить більше двох третин дорослих в Америці, пов’язаний з багатьма добре задокументованими проблемами зі здоров’ям. Насправді ожиріння (яке визначається як таке, що має індекс маси тіла 30 і більше) є супутнім захворюванням майже для будь-якого іншого типу захворювання. Але, демонізований як і весь жир в організмі, глибокий жир на животі, відомий як вісцеральна жирова тканина (ПДВ), має і хорошу сторону: це найважливіший компонент імунної системи організму.

ПДВ є домом для багатьох клітин як вродженої, так і адаптивної імунної системи. Ці клітини впливають на біологію і метаболізм адипоцитів, і, в свою чергу, адипоцити регулюють функції імунних клітин і забезпечують енергією для їх діяльності. Більше того, самі адипоцити виробляють антимікробні пептиди, прозапальні цитокіни та адипокіни, які разом діють на боротьбу з інфекцією, модифікують функцію імунних клітин та підтримують метаболічний гомеостаз.

На жаль, ожиріння порушує як ендокринну, так і імунну функції ПДВ, тим самим сприяючи запаленню та пошкодженню тканин, що може призвести до діабету або запальних захворювань кишечника. Поки дослідники продовжують узагальнювати складні зв’язки між імунітетом, мікробами кишечника та жировою тканиною, включаючи велике відкладення жиру в животі, відоме як сальник, вони сподіваються не лише зрозуміти, як пов’язані між собою жир та імунітет, але також розробити орієнтовану на жир терапію, яка може пом'якшити наслідки інфекційно-запальних захворювань.

Роль сальника в імунітеті

Сальник, термін, що походить від латинського слова фартух або покрив, - це складка жиру, яка звисає під шлунком і покриває кишечник. (Див. Ілюстрацію праворуч.) Сальник, знайдений у всіх людей, навіть самих худорлявих, насправді є незалежним органом. Натяки на його функції (крім зберігання жиру) існують у ранній науковій літературі. Наприклад, після спостереження численних випадків, коли сальник прилипав до виразок жовчного міхура, шлунку та кишечника; оточені запалені яєчники або розірвані відростки; і успішно заткнув отвір у діафрагмі, британський хірург-новачок на рубежі 20 століття називав її "черевним поліцейським". 1

Дослідники продовжують складати складні зв’язки між імунітетом, мікробами кишечника та жировими тканинами.

Відповідно до цього висновку, ми тепер знаємо, що сальник підтримує генерацію кровоносних судин і волокнистої сполучної тканини, які можуть допомогти відновити пошкоджені органи, а також сприяє імунній реакції на боротьбу з інфекцією. Багато імунних клітин, що знаходяться в межах сальника, знаходяться в агрегатах, які називаються асоційованими з жиром лімфоїдними скупченнями або «молочними плямами» за їх білуватий вигляд серед жовтого жиру. (Див. Зображення на сторінці 48.) Багато в чому молочні плями є аналогом лімфатичних вузлів - маленьких бобоподібних органів, які фільтрують надлишок рідини з периферичних органів, таких як шкіра, м’язи, печінка та легені. Молочні плями аналогічним чином фільтрують рідину, що витікає з черевної порожнини. Скупчення імунних клітин як у молочних плямах, так і в лімфатичних вузлах відчувають мікроби, пошкоджені клітини та медіатори запалення та ініціюють відповідні імунні реакції.

Незважаючи на аналогічні функції, молочні плями та лімфатичні вузли мають дуже різні популяції лейкоцитів. Наприклад, В-клітини, що продукують антитіла, в молочних плямах і лімфатичних вузлах розвиваються з різних попередників і мають унікальний репертуар антигенних рецепторів. Зокрема, В-клітини в молочних плямах асоціюються з незалежними від Т-клітин реакціями на бактеріальні та вуглеводні антигени і часто диференціюються в клітини, що продукують IgA, які реагують з коменсальними бактеріями в кишечнику. 2 Враховуючи те, що сальник часто прилипає до розривів кишечника або апендикса, цілком ймовірно, що він допомагає захищатися від коменсальних організмів, які можуть пролитися в черевну порожнину після травми.

ЗНАЙТЕ СВОЙ ТУР

Жирова тканина широко поділяється на коричневі та білі різновиди. Коричневі жирові клітини виражають високий рівень термогенних генів і допомагають підтримувати тепло тіла, спалюючи калорії. Бежеві жирові клітини функціонують подібним чином, але вони не належать до буро-жирових клітин. Швидше, вони розвиваються в білому жирі, тканині, яку ми зазвичай вважаємо «жиром». Білі жирові клітини беруть участь у енергетичному гомеостазі та накопиченні ліпідів у всьому тілі і знаходяться як під шкірою, так і в животі, де вони відомі як вісцеральна жирова тканина (ПДВ). Саме цей тип жиру може допомогти виявити та усунути патогени, а також підтримувати імунний гомеостаз в кишечнику.

Як і В-клітини, макрофаги в сальнику також, схоже, пристосовують свою діяльність, щоб захистити хазяїна від бактерій, які можуть вийти з кишечника. Дослідження в лабораторії Руслана Меджитова з Єльського університету показують, що ці макрофаги продукують фактор транскрипції GATA6, який регулюється ретиноевою кислотою, метаболітом, що генерується з вітаміну А ферментами, що містяться в великій кількості сальника. 3 Перитонеальні макрофаги мишей, які харчуються дієтою з дефіцитом вітаміну А, не продукують GATA6 і, отже, не здатні зробити трансформуючий фактор росту –β (TGF – β), цитокін, який стимулює В-клітини виробляти IgA у відповідь на мікробіоти кишечника. Подібним чином, миші з генетичною делецією GATA6 в макрофагах також не здатні виробляти TGF – β та IgA.

Тим часом Т-клітини сальника виробляють більшу різноманітність і більшу кількість цитокінів, що борються з інфекцією, ніж їх аналоги в інших частинах тіла. Минулого року Ясмін Белкайд із Національного інституту алергії та інфекційних хвороб та його колеги показали, що CD8 + Т-клітини пам'яті CD8 +, що мешкають у системі ПДВ, у мишей швидше реагують на інфекцію, ніж клітини пам'яті на інших сайтах. 4 Швидка реакція, виявили дослідники, зумовлена зміненим клітинним метаболізмом у цих Т-клітинах, що характеризується підвищеним засвоєнням жирних кислот та підвищеною функцією мітохондрій. Враховуючи, що жирні кислоти та гліцерин є основними продуктами адипоцитів, CD8 + Т-клітини, що живуть у жирі, скоріше за все використовують метаболічні ресурси в жировій тканині як для їх підтримки, так і для захисту від патогенів.

Важливо, що взаємодія між Т-клітинами та адипоцитами йде в обох напрямках: нещодавно активовані Т-клітини запускають адипоцити, щоб зменшити експресію генів, що беруть участь у біосинтезі ліпідів, і замість цього виробляють антимікробні пептиди. Це тимчасове зупинення ліпідного обміну на користь антимікробної функції, ймовірно, є двостороннім механізмом обмеження росту патогенів та полегшення антимікробного імунітету.

Недолік Т-клітин жиру

На жаль, активація Т-клітин у жировій тканині не завжди є настільки корисною. У серії досліджень, що вивчають зв'язок між запаленням, спричиненим імунітетом, та резистентністю до інсуліну при ожирінні, спричиненому дієтою, Сатоші Нісімура та його колеги з Токійського університету повідомили, що Т-клітини пам'яті CD8 + у ПДВ мишей, які харчуються дієтою з високим вмістом жиру, стали хронічними активував і продукував запальні хемокіни та цитокіни, які завербували макрофаги, що ще більше посилюють запалення та пошкодження тканин. 5

Запальні клітини Т-хелперів (Th1) та В-клітини, що продукують антитіла, також накопичуються в ПДВ мишей із ожирінням та сприяють метаболічній дисфункції. 6,7 Як і CD8 + Т-клітини, клітини Th1 виробляють запальні цитокіни, які активують місцеві макрофаги. Більше того, вони сприяють диференціюванню В-клітин у клітини, що секретують антитіла. У разі ожиріння, спричиненого дієтою, В-клітини, пов’язані з ПДВ, часто виробляють антитіла, які замість зв’язування з вірусами або бактеріями закріплюються на адипоцитах та інших клітинах, включаючи β-клітини підшлункової залози, що виробляють інсулін. Це спричиняє пошкодження тканин, що в підсумку може призвести до діабету або інших запальних захворювань.

У той же час, коли запальні шляхи надмірно буйні, імуноінгібуючі механізми також можуть бути дисфункціональними. Нещодавня серія статей лабораторії Діани Матіс з Гарвардського університету визначила унікальну популяцію регуляторних Т-клітин (Tregs), які перебувають у ПДВ. Дослідники показали, що 8,9 ожирілих мишей, у яких відсутні пов'язані з ПДВ препарати, стали легше стійкими до інсуліну і виявляли посилене жирове запалення. На відміну від цього, миші з ожирінням, яким давали препарат для лікування діабету піоглітазон, покращували чутливість до інсуліну та знижували рівень цукру в крові, частково завдяки збільшенню кількості та пригнічуючій активності трегів, пов’язаних з ПДВ.

Подібним чином, вроджені лімфоїдні клітини типу 2 (ILC2) зазвичай гасять запальні реакції в жировій тканині і, як додаткова перевага, сприяють диференціюванню попередників адипоцитів у бежевий жир, що збільшує витрату калорій та зменшує жировість. Люди з ожирінням мають менше білої жирової тканини, ніж худорляві особини, що припускає, що вони спалюють менше жиру, тим самим сприяючи ожирінню та жировому запаленню. 10,11

Двобічні імунні функції сальника

Боротьба зі збудниками хвороб

Імунітет зіпсувався при ожирінні

Інший компроміс: метастазування пухлини

Імунні функції сальника також можуть бути порушені злоякісними захворюваннями, особливо карциномою яєчника, яка часто метастазує в сальник. Та сама фільтруюча активність, яка дозволяє молочним плямам виявляти патогени, також сприяє збору та колонізації відокремлених пухлинних клітин, що плавають у черевній рідині. 12 Цю активність легко спостерігати у мишей після ін’єкції суспензії пухлинних клітин: протягом годин молочні плями забирають пухлинні клітини, які виростають у видимі колонії протягом днів. Через цей ризик хірурги часто резекують більшу частину або весь сальник у контексті раку яєчників людини, щоб усунути якомога більше метастатичних захворювань.

Клітини, що перебувають у сальнику, скоріш за все, використовують переваги метаболічних ресурсів у жировій тканині.

Дослідники довгий час вважали, що високий рівень метастазування в сальнику обумовлений виключно пасивним збором пухлинних клітин, але останні дані лабораторії Аніл Суд з онкологічного центру М.Д. Андерсона починають підтримувати це припущення. Соуд та його колеги показали, що сальник однозначно підтримує ріст пухлини яєчників, незалежно від того, як туди потрапляють метастазуючі клітини. 13 Використовуючи методику, яка називається парабіоз, коли мишей хірургічно спарюють поруч, щоб у них був загальний кровообіг, дослідники виявили, що клітини пухлини яєчників можуть метастазувати через кров від однієї миші до іншої. Незважаючи на спочатку заселення в легенях, печінці та селезінці, клітини лише утворювали метастатичні пухлини в сальнику.

Здатність пухлинних клітин процвітати в сальнику відображає критичну взаємодію з адипоцитами, які переносять ліпіди до ракових клітин. Візуалізуючи флуоресцентно мічені ліпіди за допомогою мікроскопії, дослідники спостерігали виснаження ліпідів з адипоцитів та накопичення ліпідів у клітинах пухлини, що припускає прямий перенос. 14 Пухлинні клітини сальника також змінюють свій клітинний метаболізм на користь окислювальних жирних кислот, оскільки цих молекул багато в жировій тканині, такій як сальник. Цей метаболічний перехід подібний до того, що спостерігається у Т-клітинах, що проживають у системі ПДВ, і, ймовірно, є загальною темою серед клітин, які містять жир на животі.

На додаток до того, що змінюють свою метаболічну програму, пухлинні клітини, які метастазують у підвищений регулятор сальника (або відбираються для нього), продукують HER3 (рецептор 3 епідермального фактора росту людини). Сальник є багатим джерелом нейрорегуліну, ліганду HER3, який полегшує метастазування та колонізацію. Насправді терапевтичне порушення цього шляху у мишей зменшує метастазування в сальник і погіршує ріст пухлини.

Незважаючи на роль сальника у сприянні росту пухлин яєчників, він також має типи клітин та лімфоїдну архітектуру для ініціювання протипухлинних імунних реакцій. Наприклад, наявність інфільтруючих пухлину лімфоцитів (TIL), зокрема CD8 + Т-клітин, позитивно корелює із загальним виживанням жінок із раком яєчників, тоді як наявність імунодепресивних Tregs асоціюється із швидким прогресуванням пухлини та прискореною смертністю. 15 Краще розуміння того, як імунітет регулюється в сальнику, має дозволити нам взяти участь у цих процесах для усунення злоякісних клітин та покращення горезвісно поганих результатів для жінок з метастатичним раком яєчників.

Селен Меза-Перес і Трой Д. Рендалл - дослідники кафедри медицини Відділу клінічної імунології та ревматології університету Алабами в Бірмінгемі.