Взаємодія ожиріння та запальних захворювань кишечника

Анотація
Основна порада
Повна стаття (PDF)
Повна стаття (СЛОВО)
Повна стаття (HTML)
Аудіо
PubMed Central
PubMed
Перехресні посилання
Google Scholar
Подібні статті (538)
Графік процесів публікації статей (0)
Відстеження якості статті (0)

Повна стаття (HTML) (85)
Повна стаття (PDF) (19)

Основна порада: Епідеміологічні дослідження показали паралельний ріст поширеності ожиріння та імунно-опосередкованих станів, включаючи запальні захворювання кишечника (ВЗК). Ця асоціація може бути пов’язана із розподілом дієтичних та екологічних впливів, які здійснюють свій вплив через зміни мікробіоти кишечника. Кілька рядків доказів демонструють, що ожиріння є прозапальним станом, який впливає на частоту захворювання, перебіг захворювання та відповідь на терапію у пацієнтів із ВЗК. Вивчення механізмів взаємодії ожиріння та ВЗК сприяє вдосконаленню нашого розуміння ВЗК та відкриває потенційну роль стратегій схуднення та підтримання ваги у лікуванні ВЗК.

Цитування: Harper JW, Zisman TL. Взаємодія ожиріння та запальних захворювань кишечника. Світ J Gastroenterol 2016 рік; 22 (35): 7868-7881
URL:https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v22/i35/7868.htm
DOI:https://dx.doi.org/10.3748/wjg.v22.i35.7868

Ожиріння - хронічний медичний стан, який загалом визначається як надмірна маса жиру в організмі, що призводить до шкідливих наслідків для здоров’я, - стало однією з провідних глобальних проблем охорони здоров’я 21 століття. У Сполучених Штатах, згідно з даними Національного обстеження здоров’я та харчування (NHANES), приблизно 30% дорослих страждають ожирінням, як визначено, маючи індекс маси тіла (ІМТ) більше 30 кг/м 2 [1]. За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я поширеність осіб із надмірною вагою або ожирінням (ІМТ> 25 кг/м 2) становить приблизно 35% світового населення, причому збільшення з часом демонструється як у розвинених, так і в країнах, що розвиваються [2]. Глобальна вартість лікування ожиріння та наслідків ускладнень для здоров’я може становити 2 трильйони доларів США (3). Хоча колись ожиріння вважалося рідкістю при ВЗК, поширеність ожиріння при ВЗК зростала паралельно із загальною популяцією. Кілька рядків доказів підтверджують біологічно вірогідний зв'язок між ожирінням та ВЗК (рис. 1). Розуміння взаємодії ожиріння та ВЗК щодо патогенезу захворювання, експресії фенотипових захворювань та відповіді на терапію має важливе значення для лікування.

Лікувальна терапія	Хірургічна терапія	Природний анамнез та ускладнення захворювання
Зниження клінічної відповіді на азатіоприн [77]	Раніше до 1-ї операції [15]	Конфліктні дані:
Знизити рівень 6-тіогуаніну при лікуванні азатіоприном [78]	Вищий рівень періопераційних ускладнень [112, 114, 119 - 121]	Вища поширеність перианальних захворювань [22]
Зменшення ймовірності відповіді на адалімумаб [83]	Підвищена потреба в переході з лапароскопічної на відкриту хірургію [113, 118]	Менша поширеність проникаючих захворювань [24]
Коротший час до втрати реакції на інфліксимаб [92]		Посилена госпіталізація [22]
		Зниження якості життя, пов’язаного з ВЗК [23]
		Зниження використання медичної допомоги [14]

Окремо слід згадати про потенційну взаємодію між діабетом та запальними захворюваннями кишечника, незалежно від ожиріння, враховуючи сильну та добре описану зв'язок між ожирінням та діабетом 2 типу. Особи з ВЗК (особливо UC) можуть мати більший ризик розвитку de novo діабет за даними великої когорти Великобританії, навіть після коригування одночасного вживання глюкокортикоїдів та базового ІМТ [28]. Супутній хвороба на діабет серед хворих на ВЗК була пов'язана з більш високим рівнем зараження при імуномодулюючій терапії, госпіталізації та необхідності хірургічного втручання з часом [29 - 31] .

Жирова тканина є далеко не інертним сховищем надлишку калорій, а відповідає за секрецію ряду про- та протизапальних цитокінів, деякі з яких є унікальними для цього типу тканин і які позначені як адипокіни (табл. 2). Повне обговорення складних взаємозв’язків між адипокінами та аутоімунними станами, включаючи ВЗК, виходить за межі даного обговорення, але деякі інтригуючі моменти варто переглянути.

Адіпокін	Рівні ожиріння	Імунологічні ефекти	Загальний ефект
Адипонектин	Зменшується	Знижує TNF-α, IFNγ, IL-6	Протизапальні ліки
		Інгібує експресію VCAM-1, ICAM-1
		Збільшує IL-10, IL-1RA
		Сприяє розповсюдженню трегів
		Антагонізує шлях NF-κB
Лептин	Збільшена	Підвищена активація та проліферація моноцитів та макрофагів	Прозапальний
		Збільшення IL-6, TNF-α, IL-12
		Активує NK-клітини
		Активує шлях NF-κB
		Сприяє Th1-диференціації
		Інгібує проліферацію
		Треги
Резистин	Збільшена	Збільшує IL-6, IL-12, TNF-α	Прозапальний

Лептин був одним із спочатку визначених адипокінів і, мабуть, має ряд прозапальних ефектів; це також один з багатьох адипокінів, який відіграє роль у модуляції апетиту та енергетичному гомеостазі. Підвищений рівень лептину в сироватці крові безпосередньо пов'язаний із загальною масою жиру в організмі, а лептин загалом впливає на насичення на центри апетиту в гіпоталамусі [49]. Здається, лептин посилює секрецію прозапальних цитокінів, таких як IL-1, IL-6 та TNF-α, а синергічно прозапальні цитокіни сприяють експресії лептину у запаленій тканині [50, 51]. Кілька досліджень продемонстрували зниження рівня лептину в сироватці крові з урахуванням маси тіла у пацієнтів із ВЗК порівняно зі здоровими контролерами як у педіатричних, так і у дорослих груп населення [46, 52]. Здається, лікування інфліксимабом у пацієнтів із ВЗК не змінює циркулюючий рівень лептину в сироватці крові [48] .

Резистин - це ще один адипокін, який має складні взаємозв'язки із запальними шляхами: у людини він виробляється адипоцитами, а також клітинами ретикулоендотеліальної системи (напр., моноцити селезінки/макрофаги). Як і у випадку з лептином, дослідження продемонстрували, що резистин стимулює вироблення прозапальних цитокінів, таких як TNF-α та IL-12, і що, в свою чергу, прозапальні цитокіни викликають експресію резистину [53, 54]. Кілька досліджень продемонстрували підвищений рівень резистину в сироватці крові у пацієнтів із ВЗК (як UC, так і CD) [38, 40, 55]. На відміну від адипонектину або лептину, спостерігається зниження рівня резистину в сироватці крові у людей із ВЗК, які отримували інфліксимаб [42, 56] .

Хоча конкретна взаємозв'язок між розподілом мезентеріального жиру та ВЗК на рівні мікробіоти залишається в основному неописаною, інтригуючим є постулат, що багато епідеміологічних асоціацій із ВЗК, таких як дієта та вплив антибіотиків, можуть бути частково модульовані шляхом взаємодії на кишечнику мікробіом. Ця область представляє специфічний недолік у нашому розумінні патогенезу ВЗК і є дозрілою областю для подальших досліджень.

Незважаючи на зростаючу поширеність ожиріння при ВЗК та на, здавалося б, логічні відмінності у фармакокінетиці, які можна очікувати у людей із ожирінням проти у осіб, які не страждають ожирінням, вплив ожиріння на всмоктування, розподіл, метаболізм та екскрецію лікарських засобів залишається недостатньо вивченим, і обговорення фармакокінетичних ефектів ожиріння виходить за рамки цього огляду.

Якщо існують між-індивідуальні відмінності в дії препарату, на які впливає ожиріння, фармакодинамічні відмінності, ймовірно, становлять більшість із них, можливо, внаслідок деяких патофізіологічних змін, виявлених на рівні про- та протизапальних шляхів, описаних раніше, що взаємодіяв би із специфічними для ВЗК препаратами. Насправді, коли розглядається клас, існує безліч досліджень, які свідчать про те, що ожиріння впливає на ефективність певних препаратів, які зазвичай використовуються для лікування ВЗК. У наступних параграфах будуть розглянуті ці дані за класом наркотиків.

Ретроспективне дослідження осіб з UC та CD показало диференційовану відповідь на введення та припинення прийому азатіоприну згідно з ІМТ: особи з UC, у яких ІМТ становив> 25 кг/м 2 на початку, мали більшу ймовірність загострення (як визначається ініціюванням або збільшенням дози кортикостероїдів з часом) порівняно з особами, ІМТ яких знаходився в межах норми. Серед пацієнтів із ЦД у цьому дослідженні після припинення прийому азатіоприну особи, ІМТ яких становив> 25 кг/м 2, мали нижчий рівень подальшого спалаху, ніж їх аналоги, ІМТ яких знаходився в межах норми [70]. Нещодавно опубліковане ретроспективне дослідження продемонструвало, що особи, що страждають ожирінням, мали середні рівні 6-тіогуаніну (6-ТГ), які були значно нижчими, ніж їх аналоги, що не страждають ожирінням, з урахуванням загальної дози азатіопурину або меркаптопурину, яку вони отримували щодо загальної маси тіла . Швидкість субтерапевтичних рівнів 6-TGN (як визначено відповідно до стандартних параметрів) у осіб, у яких ІМТ був> 25 кг/м 2 або> 30 кг/м 2, був майже вдвічі вищий, ніж у нормальних ІМТ, лише близько 30% -40%, що мають рівні в терапевтичному або надтерапевтичному діапазоні [71] .

На сьогоднішній день не проводилося жодних досліджень, присвячених тому, чи впливає ожиріння на ефективність метотрексату при лікуванні ВЗК або інших подібних аутоімунних станів, але було проведено безліч досліджень, які показали, що ожиріння та супутні захворювання, пов’язані з ожирінням, збільшують ймовірність розвитку розладів. у печінкових трансаміназах при хронічній терапії низькими дозами метотрексату у осіб з ревматоїдним артритом, що іноді вимагає припинення прийому препарату [72, 73]. Супутній патогенний діабет асоціюється з прискореним гістологічним фіброзом у осіб із псоріазом, які отримують довготривалі низькі дози метотрексату [74, 75] .

У осіб, хворих на псоріаз, ревматоїдний артрит та запальну спондилоартропатію, збільшення маси тіла спостерігається досить послідовно після початку терапії анти-ФНО, що зумовлюється, головним чином, збільшенням жирової маси на відміну від м’якої маси тіла, коли це аналізували [91 - 94]. Це не повинно дивувати, враховуючи, що TNF-α є потужним анорексигеном з численними центральними та периферійними ефектами на управління вагою та споживання/витрачання калорій [95]. В одному невеликому відкритому дослідженні інфліксимабу у японських пацієнтів із хворобою Крона - у всіх вони були нормальними або мали низьку вагу при вступі відповідно до стандартних критеріїв ІМТ - середній показник ІМТ спостерігався приблизно на 1 кг/м 2 протягом лікування, і величина збільшення ІМТ безпосередньо корелювала з ймовірністю клінічної відповіді та ремісії [96]. Серед дітей із ВЗК раннє застосування терапії проти TNF показало, що воно призводить до більш значного зростання наздоганяючих показників, ніж використання інших класів терапії [97]. Хоча приріст ваги серед осіб із вагою до нормальної або меншої ваги був би бажаним результатом для осіб із ВЗК, ми не маємо інформації про вплив терапії анти-ФНО серед пацієнтів із ВЗК із надмірною вагою або ожирінням.

Немає даних про вплив ожиріння на ефективність терапії проти інтегрину при ВЗК. Основні клінічні випробування ВЗК на наталізумаб та ведолізумаб не розшарували коефіцієнт відповіді відповідно до маси тіла [98 - 100]. У пацієнтів з розсіяним склерозом виявлено, що рівень наталізумабу нижчий у осіб із більшою масою тіла [101]. У випробуваннях з ведолізумабом як для UC, так і для CD спостерігався певний взаємозв’язок доза-реакція, який спостерігався з мінімальними рівнями ведолізумабу та вірогідністю відповіді та ремісії у фазі індукції; подібне співвідношення доза-реакція не було продемонстровано на етапах підтримання. Подальші дослідження необхідні для того, щоб визначити, чи отримають користь від індукційного дозування на основі ваги особи, які мають неоптимальну ранню відповідь на терапію антиінтегрином, можливо, частково обумовлену неоптимальним рівнем лікарських засобів у залежності від різниці у розмірі та складі тіла. графік.

Багаторазові ретроспективні дослідження продемонстрували більш високий рівень післяопераційної захворюваності у хворих із ожирінням, які перенесли операції на животі та поза абдоміналі, особливо завдяки підвищенню частоти післяопераційних інфекційних ускладнень. Однак післяопераційна смертність, здається, істотно не впливає на ожиріння після пристосування до супутніх захворювань [105]. Також було показано, що ожиріння є фактором ризику переходу з лапароскопічної на відкриту операцію у пацієнтів, які переносять колоректальну хірургію загалом [106] .

Характерно для популяції IBD, багато рядків доказів свідчать про те, що ожиріння може негативно впливати на результати хірургічного лікування, зокрема, коли ожиріння визначається за об'ємним аналізом розподілу жиру, а не виключно за ІМТ. Якщо розглядати виключно категорії ІМТ для визначення ожиріння, великий ретроспективний хірургічний реєстр продемонстрував 10% вищий рівень післяопераційної захворюваності серед пацієнтів із ожирінням Крона, обумовлений майже вдвічі більшим рівнем післяопераційної інфекції (майже в сім разів вище у осіб, ІМТ яких перевищував 40 кг/м 2) [107]. Цей же реєстр також продемонстрував подібні висновки для осіб із ожирінням, не характерних для популяції ВЗК, які перенесли лапароскопічну колектомію [108]. Дві менші одноцентрові ретроспективні серії не продемонстрували більш високого ризику переопераційної захворюваності серед пацієнтів із ожирінням Крона при стратифікації за критеріями ІМТ [109, 110]. Інше одноцентрове дослідження із використанням страт ІМТ продемонструвало триваліший час операції, втрату крові та перехід з лапароскопічної на відкриту хірургічну операцію серед осіб із ожирінням із ВЗК, без суттєвих відмінностей у загальній післяопераційній захворюваності та смертності [111] .

У кількох нещодавно опублікованих ретроспективних дослідженнях було описано більш високий рівень післяопераційних ускладнень серед пацієнтів із ожирінням Крона, коли ожиріння визначалося за допомогою об'ємного аналізу, а в деяких випадках, зокрема, зазначалося, що стратифікація ІМТ не передбачала післяопераційних результатів при морфологічній оцінці розподілу жиру було враховано [112 - 114]. Дивлячись виключно на область вісцерального жиру, визначену методом поперечного перерізу, одне дослідження також продемонструвало більш високий рівень рецидивів ендоскопічного захворювання у осіб з хворобою Крона з більшими кількостями вісцерального/брижового жиру через 6 місяців після операції [115] .

На сьогоднішній день, хоча переваги були виявлені в оптимізації харчування пацієнтів, які страждають від недостатнього харчування, до планової хірургічної операції [116], немає досліджень, що стосуються ролі втрати ваги у хворих на ожиріння із ВГК до виборної небаріатричної хірургії. Поки такі дані не стануть доступними, було б передчасно рекомендувати будь-який такий підхід, враховуючи харчові стреси, що виникають після великих операцій на черевній порожнині, і враховуючи, що найбільш поширеним показником для визначення ожиріння (тобто., ІМТ) не дозволяє достовірно диференціювати худу масу тіла від жирової маси, і що втрати в першій не були б бажаними до або після великої операції, пов’язаної з ВЗК.

Поширеність як ожиріння, так і ВЗК зростає у всьому світі, і кілька рядків доказів свідчать про те, що ці стани можуть бути пов’язані спільними факторами ризику навколишнього середовища та опосередковані через зміни мікробіому кишечника. Жирова тканина являє собою метаболічно та гормонально активний орган, виробляючи адипокіни, які надають прозапальну дію, що обумовлює активність захворювання у пацієнтів із імунно-опосередкованими захворюваннями, включаючи ВЗК. Дослідження, що повідомляють про вплив ожиріння на перебіг хвороби ВЗК та відповідь на медичну терапію, описують неоднозначний, але в основному шкідливий вплив. Відсутність стандартного визначення ожиріння заважає тлумаченню сучасної літератури, а встановлення клінічно значущого показника ожиріння є важливим для покращення нашого розуміння взаємодії між ожирінням та ВЗК. Потрібні подальші дослідження, щоб встановити, чи є втрата ваги, медична чи хірургічна, безпечною чи ефективною для пацієнтів із ВЗК та чи може це мати сприятливий вплив на ВЗК або загальні результати здоров'я. Крім того, майбутні розслідування повинні розглядати значення індивідуалізації дозування наркотиків у пацієнтів із ВЗК на основі ІМТ або інших показників ожиріння, але такий підхід наразі буде передчасним.

Таким чином, ожиріння стало ще однією важливою частиною складної загадки про аутоімунні захворювання, такі як ВЗК. Для оптимізації результатів здоров’я пацієнтів потрібні майбутні дослідження, які просувають наше розуміння складної взаємодії між ВЗК та ожирінням.

Джерело рукопису: Запрошений рукопис

Тип спеціальності: Гастроентерологія та гепатологія

Країна походження: США

Класифікація звіту з рецензуванням

Оцінка A (Відмінно): 0

Оцінка B (Дуже добре): 0

Клас C (добре): C, C, C

P- Рецензент: Коломбо F, Келлермайер R, Wittmann T S- Редактор: Yu J L- Редактор: A E- Редактор: Wang CH