Вплив різноманітних хіміотерапевтичних засобів та зовнішніх факторів на активацію коричневої жирової тканини у великому колективі пацієнтів

Предмети

Анотація

Вступ

Коричнева жирова тканина (НДТ) зустрічається у людини і переважно знаходиться в шийному та грудному відділах. Через високий рівень поглинання глюкози, активну НДТ можна визначити за допомогою позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) з використанням похідного глюкози 18F-фтордезоксиглюкози (FDG). BAT містить у своїх мітохондріях роз’єднуючий білок 1, що забезпечує виробництво тепла шляхом від’єднання окисного фосфорилювання від синтезу аденозинтрифосфату (АТФ) 1. Новонароджені здатні до активного НДТ, що не тремтять у термогенезі. Активність НДТ виявляється також у меншості дорослих в термонейтральних умовах. Вважається метою для регулювання маси тіла. Ця гіпотеза базується на спостереженні, що активна НДТ окислює велику кількість глюкози та ліпідів, що призводить до збільшення витрат енергії всього тіла 2. Відповідно, активність BAT негативно пов’язана з ожирінням та резистентністю до інсуліну 3,4,5 .

Метою нашого дослідження було виявлення можливих невідомих регуляторів діяльності НДТ. З цією метою ми оцінили зв'язок активності НДТ з кількома зовнішніми факторами, включаючи різні хіміотерапевтичні та імунодепресивні засоби у великій когорті пацієнтів з діагностичним обстеженням 18F-FDG-PET/комп'ютерна томографія (КТ).

Матеріали і методи

Пацієнти

Ми переглянули загалом 4852 клінічно показаних обстежень 18F-FDG-PET/CT у нашому закладі між 08/2004 та 07/2009. Для цього аналізу ми включили лише дані пацієнтів з двома додатковими обстеженнями ПЕТ/КТ, щоб дати змогу оцінити нову активність НДТ між двома обстеженнями. Усі пацієнти були включені незалежно від їх стану захворювання та можливого попереднього лікування. Ми відзначили вік пацієнта, стать, зріст і вагу та розрахували індекс маси тіла. Первинні захворювання пацієнтів були зведені в групи, щоб забезпечити достатню кількість пацієнтів для статистичного аналізу. Усі пацієнти дали письмову інформовану згоду на наукове використання своїх даних. Дослідження було схвалено Комітетом з етики медичного факультету університету Еберхарда Карла в Тюбінгені. Дослідження проводилось відповідно до Гельсінської декларації.

Збір ПЕТ/КТ та аналіз даних

Всі обстеження ПЕТ/КТ проводились із застосуванням найсучаснішого ПЕТ/КТ-сканера (Hi-rez Biograph 16, Siemens Healthcare, Ноксвілл, США) із використанням стандартизованих умов обстеження та параметрів отримання в термонейтральних умовах, як пояснювалося до 21. Ми завантажили обстеження ПЕТ/КТ у програмне забезпечення для перегляду (Syngo TrueD, Siemens Healthcare, Ерланген, Німеччина) та оцінили злиті набори даних щодо активності НДТ. Виявлено, що набори даних відображають активність НДТ, якщо максимальне накопичення FDG вище стандартного значення поглинання 2,0 було виявлено в симетричних областях паравертебральних, нухальних, над- або внутрішньоключичних, і якщо позитивні області ПЕТ прогнозувались на жирову тканину при КТ з одиницями Хаунсфілда між −250 і −50 21. Підхід до визначення НДТ у цьому дослідженні представляє просту грубу оцінку діяльності НДТ. Точна кількісна оцінка активності НДТ та оцінка динамічного засвоєння слідів можуть точніше відображати метаболічну активність НДТ, але в цьому ретроспективному дослідженні з великим колективом пацієнтів були недоречними.

Ми відзначили стан активності BAT пацієнтів на момент першого обстеження ПЕТ/КТ та на подальших обстеженнях. У пацієнтів без початкової активності BAT та нового початку активності BAT під час пізнішого обстеження ми зазначили деталі тимчасової терапії, пов'язаної із захворюванням (включаючи специфічні хіміотерапевтичні або імунодепресивні засоби) між останнім обстеженням без активності BAT та першим обстеженням з активністю BAT, для того, щоб проаналізувати зв'язок терапії з активністю НДТ. У пацієнтів без активності BAT на всіх обстеженнях ми відзначали терапію між першим та другим обстеженням ПЕТ/КТ як контроль. Що стосується стану активності захворювання, ми класифікували захворювання як активне, якщо між обстеженнями ПЕТ проводилась якась терапія, пов’язана із захворюванням; в іншому випадку це було класифіковано як неактивне захворювання. Місяці дат усіх обстежень ПЕТ/КТ були відзначені для оцінки можливих сезонних змін активності НДТ.

Статистичний аналіз

Ми використовували непараметричні тести, оскільки дані зазвичай не розподілялись. Ми оцінили різницю активності НДТ між статями, місяцями дат обстеження, активністю захворювання, статусом попередньої терапії, групами захворювань та стратегією терапії, а також цитостатиками, використовуючи тест Квадрат для великих розмірів вибірки та використовуючи точний тест Фішера у випадку малі розміри вибірки. Відмінності активності НДТ залежно від віку та індексу маси тіла під час другого обстеження ПЕТ/КТ, а також різниці між показниками маси тіла між обстеженнями та залежно від активності НДТ були перевірені за допомогою тесту Вілкоксона. Ми встановили рівень значимості на рівні p

Результати

Пацієнти

Основна діяльність НДТ

Загалом 30 пацієнтів (4,3%) показали активність BAT під час першого обстеження ПЕТ/КТ. У цей момент часу жінки проявляли активність НДТ частіше, ніж чоловіки (8,8% проти 1,7%, p Таблиця 1 Кількість пролікованих пацієнтів та зв'язок хіміотерапевтичних та імунодепресивних засобів із вторинною активністю BAT.

Вторинна активність НДТ у різних групах захворювань

Усі пацієнти з раком невідомих первинних або гінекологічних пухлин, статевоклітинними пухлинами, пухлинами верхньої частини живота та запальними захворюваннями залишались у стані без активності BAT. Пацієнти з лімфомою виявляли активність BAT значно частіше, ніж пацієнти з раком легенів та шлунково-кишковими пухлинами. Активність НДТ суттєво не відрізнялася між іншими групами захворювань. Характеристики пацієнтів у різних групах захворювань наведені в таблиці 2. Приналежність до певної групи захворювань не була незалежним фактором для нового початку активності НДТ при множинному регресійному аналізі.

Стать, активність захворювання та схема терапії не асоціювались з активністю НДТ у жодній із груп захворювань (p = 0,11–1,00). Хоча різний вік, індекс маси тіла та конкретні терапевтичні засоби не асоціювались з активністю BAT у більшості груп захворювань, вони корелювали з активністю BAT у пацієнтів з лімфомою (n = 135). Детально, пацієнти з лімфомою молодшого віку (p Таблиця 3 Частота вторинної активності BAT у зв'язку з терапією у пацієнтів з лімфомою та лейкемією.

Обговорення

BAT є потенційно захисним фактором проти ожиріння, і ідентифікація агентів, що впливають на активність BAT, може дозволити розробці нових методів лікування ожиріння. Ми оцінили зв'язок активності НДТ з різними первинними захворюваннями, а також різними хіміотерапевтичними та імунодепресивними методами лікування у великій ретроспективній когорті пацієнтів. Перевага нашого підходу полягає в тому, що він дозволяє проводити скринінг відносно великої групи пацієнтів на активатори BAT в термонейтральних, а отже, і в “реальних” умовах.

З 53 різних хіміотерапевтичних та імунодепресивних засобів у нашому дослідженні введення цитостатичного препарату цитарабіну було суттєво пов’язане із підвищенням активності НДТ. Це нова знахідка. Пацієнти, які отримували цитарабін, продемонстрували новий початок активності BAT у 35% випадків порівняно з 4,8% решти пацієнтів. Цитарабін (синоніми ARA-C, цитозин арабінозид) є антиметаболітом у синтезі ДНК та інгібує функцію ДНК-полімерази 22,23,24. Він має цитотоксичну, противірусну та імунодепресивну дію 22,23,25,26. Цитарабін застосовується для лікування широкого спектра лімфом та лейкемій, включаючи гострий мієлотичний лейкоз, лімфому клітин оболонки (B-NHL) та інші рецидивуючі агресивні лімфоми, а також гострий лімфатичний лейкоз та лімфому Burkitt (B-NHL) 22 . У нашому дослідженні цитарабін був визначений як незалежна змінна для нової активності НДТ. За винятком віку, всі інші досліджувані параметри, а саме стать, активність захворювання та стратегія терапії, не були пов'язані з активністю BAT у хворих на лімфому.

Щодо впливу різних терапевтичних стратегій на активність НДТ, Штейнберг та ін. зобразив хіміотерапію як можливий інгібітор НДТ у великому ретроспективному аналізі з різними захворюваннями 7. Навпаки, наше дослідження не виявило жодного впливу різних схем терапії на активність НДТ. Однак порівняння досліджень важко, оскільки Штейнберг та ін. детально не вказували хвороби та терапевтичні засоби їх колективу пацієнтів, і тому вони можуть відрізнятися від нашого дослідження.

Щодо впливу різних первинних захворювань на активність BAT, ми виявили високу поширеність активності BAT у пацієнтів із саркомою, що, однак, можна пояснити молодим віком цих пацієнтів. Попередні дослідження повідомляли, що пацієнти з раком молочної залози мали вищу поширеність активних НДТ 7,45,46. Це принаймні частково відображено в наших результатах. Ми виявили, що пацієнти з раком молочної залози та гінекологічними пухлинами мали відносно високу поширеність активності НДТ. Хоча приналежність до будь-якого первинного захворювання не була незалежним фактором активності НДТ у багатофакторному аналізі в нашому дослідженні, тому ми не можемо підтвердити вплив будь-якого захворювання на активність НДТ. Часові періоди обстеження ПЕТ/КТ були різними у перебігу хвороб на основі клінічних показань, пов'язаних із захворюваннями, і часові моменти активності БАТ могли бути пропущені, тому вплив конкретних захворювань на активність НДТ неможливо ретельно проаналізувати у дослідженні, подібному до нашого. Повідомлялося про негативний вплив хіміотерапії у хворих на рак молочної залози на активність НДТ, але не було підтверджено у невеликій кількості хворих на рак молочної залози в нашому дослідженні 7,47 .

Попередні дослідження повідомляли про зв'язок між активністю BAT та індукованою пухлиною або пов'язаною з терапією кахексією 48. Виходячи з наших даних, ми не виявили більш високої втрати ваги у пацієнтів з новим початком активності НДТ, однак середньої втрати ваги у нашому колективі пацієнтів не було. Асоціація активності НДТ із зовнішньою температурою та супутнім сезоном добре задокументована 3,6,7,8,49. Наші дані не показали суттєвих відмінностей активності НДТ між обстеженнями, проведеними влітку та взимку. Можливо, це пов’язано з кондиціонуванням повітря в наших залах очікування та обстежень зі стандартизованою температурою, яка балансує різну зовнішню температуру.

На закінчення, активність захворювання, тип онкологічного чи імунологічного захворювання та стратегія терапії не впливали на активність НДТ. Однак із великої кількості досліджених терапевтичних засобів цитарабін виявився незалежним фактором, пов'язаним із підвищенням активності НДТ у цьому скринінговому дослідженні. Його взаємозв'язок із шляхом AMPK та можлива корисність для терапії проти ожиріння шляхом підвищення активності НДТ можуть бути темою подальших досліджень. Потрібні подальші дослідження щодо стероїдів, алкалоїдів вінки та доксорубіцину та їх можливого зв'язку з активністю НДТ.

Наявність даних

Набори даних, створені під час поточного дослідження, доступні у відповідного автора за обґрунтованим запитом.