Внутрішньоматкове обмеження зростання: новий погляд на метаболічний підхід

Олена Пріанте

1 відділення інтенсивної терапії новонароджених, відділ жіночого та дитячого здоров’я, Падуанський університет, 35128 Падуя, Італія; [email protected] (Г.В.); [email protected] (В.М.); [email protected] (E.B.)

Джованна Верлато

Джузеппе Джордано

2 Департамент жіночого та дитячого здоров'я Падуанського університету, 35128 Падуя, Італія; [email protected] (G.G.); [email protected] (M.S.)

3 Інститут педіатричних досліджень, Фонд “Città della Speranza”, 35129 Падуя, Італія

Маттео Стоккеро

Сільвія Вісентін

4 відділення гінекології та акушерства, відділ жіночого та дитячого здоров’я, Падуанський університет, 35128 Падуя, Італія; moc.liamg@87nitnesiv

Вероніка Мардеган

Евгеніо Баралді

3 Інститут педіатричних досліджень, Фонд “Città della Speranza”, 35129 Падуя, Італія

Анотація

1. Вступ

Перша тисяча днів життя - між зачаттям і другим днем народження дитини - це делікатний час, коли закладаються основи здоров’я на все життя. Відповідне харчування протягом цього вирішального періоду життя має глибокий вплив не тільки на раннє зростання та розвиток життя, але й на здоров’я людини протягом усього життя [1]. Цю концепцію слід розширити, включивши не лише харчування у строгому розумінні, оскільки вся обстановка, якій піддається немовля, надзвичайно важлива. Внутрішньоматкове обмеження росту (IUGR) є парадигматичним станом, при якому “вороже внутрішньоутробне середовище” може перешкоджати розвитку плода з потенційним впливом на довгострокове здоров’я [2].

Термін «експозома», що виникає, позначає всю сукупність негенетичних експозицій, які разом із геномом визначають кінцевий фенотип протягом усього життя [3]. Нецілена метаболоміка розвивається як новий інструмент для вивчення впливу ендогенного та екзогенного середовища. Використовуючи нецільовий підхід, породжений гіпотезами, метаболоміка дозволяє одночасно проводити якісний та кількісний аналіз тисяч різних метаболітів у біологічній пробі, дозволяючи ідентифікувати біомаркери та метаболічні закономірності, характерні для даного стану. Серед «-омічних» наук метаболоміка є тією, що найближче підходить до фенотипування. Такі дослідження зазвичай проводяться на біорідинах, які аналізуються на таких платформах, як спектроскопія ядерно-магнітного резонансу (ЯМР) або мас-спектрометрія (МС). Несподівані або навіть невідомі метаболіти можуть виявлятися важливими для характеристики певних груп осіб, що спонукає до нових патофізіологічних гіпотез щодо досліджуваного стану [4].

У цьому оглядовому огляді ми спочатку представляємо деякі ключові аспекти патофізіології та клінічної презентації IUGR. Потім ми зосереджуємось на всіх доказах, опублікованих до цього часу в метаболічних дослідженнях. Ми критично розглядаємо статистичні та біоінформаційні інструменти, що використовуються для аналізу метаболомічних даних у дослідженнях, що становлять об’єкт нашого огляду. Метою цього підходу є надати читачам адекватний огляд IUGR, оскільки ми твердо впевнені, що розуміння складних даних, отриманих в результаті метаболічного аналізу, не може бути відокремленим від глибокого знання патофізіології хвороби, що розглядається.

1.1. IUGR: Визначення та акушерська діагностика

За оцінками, IUGR впливає від 5% до 10% усіх вагітностей у всьому світі [2], і це стан може сильно вплинути на короткострокове та довгострокове здоров'я новонародженого.

1.2. Короткострокові та довгострокові результати для новонароджених IUGR

Для немовлят із СГА ризик смертності в 2-4 рази вищий, ніж для немовлят, народжених у термін або недоношених, але не СГА [10]. Для немовлят з обмеженим ростом безпосередні наслідки при пологах можуть включати переохолодження, гіпоглікемію, гіперглікемію, стійку легеневу гіпертензію, легеневі крововиливи, поліцитемію, мертвонародження та внутрішньопологову асфіксію [11]. Оскільки IUGR часто асоціюється з передчасними пологами, мультисистемні захворювання недоношених, такі як порушення фізичного зростання або когнітивний та руховий розвиток, можуть впливати на проміжні та довгострокові результати новонароджених IUGR. Кілька досліджень також припускають, що порушення розвитку плода може схилити до деяких основних захворювань у подальшому житті, включаючи метаболічний синдром, ожиріння, ішемічну хворобу серця, гіпертонію, дисліпідемію, діабет 2 типу та хронічні захворювання легенів та нирок [12,13,14, 15] (рисунок 1). Припущення полягає в тому, що плід робить ряд гемодинамічних та метаболічних змін, щоб впоратися з несприятливим середовищем матки, що може призвести до постійних змін у функції та структурі кількох систем органів. У постнатальному періоді, коли екологічні умови змінюються, реакція новонародженого з обмеженим ростом може бути неадекватною, що ще більше підвищує ризик довгострокових наслідків [16].

Короткий огляд сучасних знань про короткострокові та довгострокові наслідки обмеження внутрішньоутробного розвитку. Внутрішньоутробний вплив плода на недостатнє харчування та гіпоксію спричиняє гемодинамічні та метаболічні зміни, а також зміни гормонів та адипокінів. IGF-1: інсуліноподібний фактор росту; АКТГ: адренокортикотропний гормон.

Кілька десятиліть тому Хейлз і Баркер висунули гіпотезу про так званий "ощадливий фенотип", згідно з яким інсулінорезистентність та діабет 2 типу у зрілому віці можуть виникнути внаслідок адаптації плода для збереження глюкози у відповідь на внутрішньоутробне недоїдання [17]. Хронічні захворювання у зрілому віці насправді можуть бути наслідком «зміненого програмування», коли подразник або образа в критичний момент раннього життя мають постійний вплив на структуру, фізіологію та обмін речовин. Попередні дослідження показали, що певні пропорції тіла при народженні можуть забезпечити більш сильний і конкретний прогноз розвитку пізнішої хвороби, ніж лише вага при народженні [18]. Плоди IUGR мають непропорційно низьку жирову масу порівняно зі своєю нежирною масою [19], а також порушення розвитку скелетних м’язів [20]. Коли Баркер вивчав різні виміри народжуваності, окружність живота була найкращою для прогнозування плазмових концентрацій загального та холестерину ЛПНЩ та аполіпопротеїну В. Невелика окружність живота при народженні відображає розмір печінки, а оскільки метаболізм холестерину регулюється печінкою, ми можемо роблять висновок, що порушений ріст печінки внутрішньоутробно вирівнює концентрації холестерину з більш атерогенним профілем [21].

Внутрішньоутробний вплив на недостатнє харчування та гіпоксію спонукає до активації осі гіпоталамо – гіпофіз – наднирники як адаптивну реакцію на стрес. Аналіз на зразках пуповинної крові виявив більш високий рівень кортизолу та нижчий рівень адренокортикотропного гормону (АКТГ) у випадках IUGR [22]. Обмеження росту плода призводить до перерозподілу кровотоку за рахунок зменшення надходження в нирки та шлунково-кишковий тракт та збереження припливу до головного мозку, міокарда та надниркових залоз [16]. Низька вага тіла при народженні також була пов'язана з дисфункцією ендотелію [23], а у новонароджених IUGR на УЗД виявлено підвищену товщину інтими аорти аорти [24].

Посилена чутливість до інсуліну при народженні, що супроводжується прискореним постнатальним ростом та подальшою появою інсулінорезистентності, є ще однією особливістю новонароджених IUGR [25]. Інсуліноподібний фактор росту пуповинної крові (IGF-1) та рівень інсуліну були виявлені нижчими для новонароджених IUGR, ніж для немовлят, розмір яких був адекватним для гестаційного віку (AGA) [26].

Цікаво, що макросомія плода збігається з подібними змінами з точки зору розвитку жирової тканини плода, постійних змін у регуляції функції гормонів та сильної тенденції до ожиріння та пов’язаних з цим метаболічних порушень у подальшому житті [27].

1.3. Пре- та постнатальні біомаркери внутрішньоутробного обмеження росту

2. Методи

Основним питанням дослідження для цього огляду було: "Чи є метаболомія хорошим інструментом для виявлення нових маркерів IUGR?" Ми шукали (2000–2019) у Pubmed, Web of Science та Google Scholar публікації з метаболоміки, що застосовуються для досліджень IUGR. Ключовими словами використовувались “внутрішньоутробне обмеження росту”, “обмеження росту плода”, “новонароджений” та “метаболоміка”. Ми також розширили наш пошук, перейшовши за посиланнями у визначених статтях. Були відібрані лише оригінальні дослідження на людині англійською мовою (дослідження in vitro та дослідження на тваринах були виключені). Кожен документ ретельно вивчався двома незалежними рецензентами та отримувалась інформація про критерії зарахування, аналітичні методи, біологічні зразки та результати. Для цього огляду були збережені лише дослідження, проведені на зразках, взятих із пуповинної крові або з біологічних рідин новонароджених.