Високий індекс маси тіла є показником гіпотиреозу матері, гіпотироксинемії та позитивного антитіла до тиреоїд-пероксидази під час ранньої вагітності

1 Відділ ендокринології та метаболізму, Інститут ендокринології, провінційна ключова лабораторія ендокринних захворювань провінції Ляонін, Перша афілійована лікарня Китайського медичного університету, No 155 Nanjing North Street, Shenyang, Ляонін 110001, Китай

2 жіноча та дитяча лікарня Шеньяна, вулиця Данан, 87, Шеньян, Ляонін, 110001, Китай

3 відділення акушерства та гінекології, лікарня Народно-визвольної армії № 202, вулиця Гуанчрон № 5, Шеньян, Ляонін, 110001, Китай

4 Акушерсько-гінекологічна лікарня Далянь, вулиця Дуньхуан No 1, Далянь, Ляонін 116001, Китай

5 Кафедра акушерства та гінекології, Перша лікарня Китайського медичного університету, No 155 Nanjing North Street, Шеньян, Ляонін 110001, Китай

6 Кафедра ендокринології, Перша афілійована лікарня Медичного університету Даляня, No 222 Zhongshan Road, Далянь, Ляонін 116001, Китай

7 відділення ендокринології, лікарня Народно-визвольної армії № 202, вулиця Гуанчрон № 5, Шеньян 110001, Китай

8 кафедра ендокринології, муніципальна центральна лікарня Даляня, медичний університет Даляня, No 826 Xinan Road, Далянь, Ляонін 116001, Китай

9 Департамент ендокринології, Перша лікарня Даньдуна, вул. Баошань, 76, Даньдун, Ляонін, 118001, Китай

10 Центр охорони здоров'я жінок та дітей у Шеньяні, No 74 Chongshan East Street, Шеньян, Ляонін 110001, Китай

Анотація

1. Вступ

Порушення функції щитовидної залози є другим за частотою ендокринним розладом, що вражає жінок репродуктивного віку [1]. Аномальна функція щитовидної залози у матері пов’язана з різними ускладненнями у матері та плода, такими як гестоз, викидень, передчасні пологи та порушення нейророзвитку дитини [2–8]. На сьогоднішній день лише декілька досліджень досліджували взаємозв'язок між індексом маси тіла (ІМТ) та дисфункцією щитовидної залози у матері.

Вважається, що аутоімунний тиреоїдит є основною причиною гіпотиреозу в йододостатніх регіонах, а тиреоїдні аутоантитіла, як вважають, є показниками захворювання [9], але лише менше 33% пацієнтів із субклінічним гіпотиреозом насправді супроводжували позитивним тиреоїдно-пероксидазні антитіла (TPOAb) [10]. Хоча дефіцит йоду може призвести до дисфункції щитовидної залози, наше попереднє дослідження показало, що 1,9% –4,8% вагітних з негативним TPOAb все ще зазнають субклінічного гіпотиреозу в йододостатній області протягом першого триместру [11]. Цей факт вказує на те, що аутоімунітет щитовидної залози та статус йоду не можуть бути єдиними чинниками впливу на дисфункції щитовидної залози, що свідчить про залучення інших факторів, що сприяють цьому. Тому важливо з’ясувати фактор впливу дисфункції щитовидної залози у матері для профілактики та лікування таких захворювань.

Ожиріння є глобальною епідемією, і його поширеність різко зростає у всьому світі [12–15]. Багато досліджень припускають високий ІМТ як показник дисфункції щитовидної залози серед невагітних груп населення, а люди з високим ІМТ частіше мають дисфункції щитовидної залози [16–18]. У 2011 році керівництво Американської асоціації щитовидної залози (ATA) рекомендувало проводити скринінг дисфункції щитовидної залози на основі конкретного випадку та пропонувало «проводити тестування на ТТГ у сироватці крові вагітним жінкам із патологічним ожирінням», але наукові докази цього слабкі, особливо взаємозв'язок між ІМТ та дисфункцією щитовидної залози у матері під час вагітності на ранніх термінах не був добре вивчений [19, 20]. Таким чином, було проведено широкомасштабне популяційне дослідження, присвячене темі «Субклінічний гіпотиреоз під час ранньої вагітності (дослідження SHEP)» у містах провінції Ляонін в Китаї, і було залучено 7953 вагітних жінок. Це одна з попередніх звітів дослідження SHEP.

2. Предмети та методи

2.1. Предмети

Дослідження SHEP було проведено в містах Далянь та Шеньян провінції Ляонін, Китай. З червня 2012 року по вересень 2013 року в цьому дослідженні брали участь відділення акушерства та гінекології та відділення ендокринології дев'ятнадцяти лікарень. Критеріями набору в це дослідження були жінки віком 19–40 років, які проживали в місті більше 10 років і планують завагітніти або вже перенесли одноплідну вагітність на 4–8-му тижнях гестації. З цього дослідження були виключені: курці; жінки, які були вагітні> 8 тижнів; пацієнти із захворюваннями щитовидної залози в анамнезі або будь-якими іншими хронічними захворюваннями; і пацієнтам, які отримують пероральні схеми контрацепції або будь-який медичний режим, який може впливати на функцію щитовидної залози, такий як глюкокортикоїди, дофамін або протиепілептичні препарати. Із 7953 вагітних жінок, які взяли участь у дослідженні SHEP, 6303 вагітні жінки відповідали критеріям включення у це дослідження (рис. 1).

2.2. Методи

Всім випробовуваним було запропоновано заповнити анкету під час першого відвідування лікарні; Вимірювали TSH, FT4, TPOAb та TgAb у сироватці крові, а також визначали їх ІМТ та концентрацію йоду в сечі. Зразки плямистої сечі та крові отримували у кожного учасника вранці після нічного голодування. Усі зразки заморожували при -20 ° C до аналізу протягом одного тижня. TSH, FT4, TPOAb та TgAb у сироватці крові вимірювали у всіх учасників за допомогою електрохімілюмінесцентного імунологічного аналізу на Cobas Elecsys 601 (Roche Diagnostics, Швейцарія). Функціональна чутливість сироваткового ТТГ становила 0,002 мМО/л. Коефіцієнти варіації (CV) сироваткового ТТГ, FT4, TPOAb та TgAb у межах аналізу становили 1,57–4,12%, 2,24–6,33%, 2,42–5,63% та 1,3–4,9% відповідно. Значення CV міжпроміжних досліджень становили 1,26–5,76%, 4,53–8,23%, 5,23–8,16% та 2,1% –6,9% відповідно.

Концентрацію йоду в сечі визначали у всіх учасників методом персульфату амонію, заснованого на реакції Санделя-Колтоффа. Внутрішньо- та міжвипробувальне значення концентрації йоду в сечі становило 3-4% та 4–6% при 66 μг/л і 2–5% та 3–6% при 230 μг/л відповідно. Зростання та вага вимірювали з учасниками, які носили легкий одяг без взуття, з точністю до 1,0 см та вагою з точністю до 0,5 кг. ІМТ розраховували як вагу в кілограмах, поділену на квадрат висоти в метрах.

2.3. Діагностичні стандарти при дисфункції щитовидної залози

Вказівки Ендокринного товариства та Американської асоціації щитовидної залози рекомендували використовувати референтні діапазони, характерні для триместру, як діагностичний стандарт дисфункції щитовидної залози. Отже, вибрана референтна популяція відповідала Настанові 22 Національної академії клінічної біохімії [21]. В результаті було встановлено лабораторний специфічний референтний діапазон 4–8-го тижня вагітності [22]: ТТГ 0,29–5,22 мМО/л, FT4 12,27–20,72 пмоль/л. Посилання на TPOAb та TgAb надані виробником: TPOAb 0–34 МО/мл та TgAb 0–115 МО/мл.

Наступні класифікації були специфічними для вагітності, а референтні значення були створені нашою лабораторією [22]: явний гіпотиреоз: ТТГ> 5,22 мМО/л та FT4 5,22 мОд/л із нормальним FT4; ізольована гіпотироксинемія: FT4 34 МО/мл; Позитивність TgAb: TgAb> 115 МО/мл.

2.4. Критерії класифікації ІМТ

Відповідно до критеріїв Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), значення ІМТ можна розділити на 4 класи: недостатня вага (ІМТ 2), нормальна вага (ІМТ від 18,5 до 24,9 кг/м 2), надмірна вага (ІМТ від 25,0 до 29,9 кг/м 2) та ожирінням (ІМТ ≥ 30,0 кг/м 2) [23].

2.5. Статистичний аналіз

Для перевірки нормальності розподілу даних був використаний метод Колмогорова-Смірнова. Рівень ТТГ та FT4 у сироватці крові та концентрація йоду в сечі не пройшли тест на нормальність; отже, ці змінні оцінювались за допомогою одностороннього дисперсійного аналізу Крускала-Уолліса на дисперсії в групах, а попарне порівняння проводили за допомогою критерію суми рангу Манна-Уітні. Для порівняння рівня поширеності захворювання використовували тест Пірсона на хі-квадрат.

Часткові коефіцієнти регресії, що виражають середню різницю в FT4 на кг/м 2, різницю в ІМТ, оцінювали та перевіряли, чи демонструє ця асоціація лінійну тенденцію (виражається як

значення для тренду). Ці оцінки були зроблені з використанням як трансформованих в журнал, так і нетрансформованих значень ІМТ, але результати були майже однаковими, що призвело до наявності нетрансформованих результатів.

У цьому дослідженні двовимірні аналізи були частково дослідницькими; отже, значення 0,008 (отримане з корекції Бонферроні: 0,05/6 змінних або групи висококорельованих змінних) було визнано значущим у цих аналізах. Багатофакторний аналіз був досить підтверджуючим, і загальноприйнятий рівень значущості

було обрано, щоб уникнути статистичних помилок типу II. Весь статистичний аналіз проводився за допомогою програмного забезпечення SPSS версії 19.0.

2.6. Схвалення Комітету з етики

Усі протоколи досліджень були схвалені Комітетом з медичної етики Китайського медичного університету і відповідали Гельсінській декларації. Всім матерям було надано письмову інформовану згоду після того, як їм ретельно пояснили протоколи досліджень.

3. Результат

3.1. Йодний статус та характеристики досліджуваної популяції

За історичними даними, Шеньян та Далянь є йододостатніми регіонами Китаю [24]. У цьому дослідженні середні концентрації йоду в сечі, виміряні у 101 школяра в Шеньяні та 99 дітей шкільного віку в Даляні, становили 191,2 μг/л і 120,4 μг/л відповідно. Медіана UIC вагітних у Шеньяні та Даляні становила 158,0 μг/л і 152,8 μг/л відповідно. Із загальної кількості 6303 вагітних жінок 870 (13,8%) мали недостатню вагу, 4547 (72,1%) мали нормальну вагу, 796 (12,6%) мали надлишкову вагу і 90 (1,4%) страждали ожирінням.

3.2. Рівні ТТГ та FT4 у сироватці крові у вагітних

У таблиці 1 наведено середні концентрації ТТГ та FT4 у сироватці крові у різних групах ІМТ на 4-8-му тижні вагітності. ТТГ у групах із нормальною та низькою вагою не демонстрував статистично значущих відмінностей. З іншого боку, ТТГ був значно вищим у групі ожиріння, ніж у групі із зайвою вагою (2,50 мМО/л проти 2,11 мМО/л,

), і він також був вищим у групі із зайвою вагою, ніж у нормальній групі (2,11 мМО/л проти 1,86 мМО/л,

). На відміну від тенденції ТТГ, медіана концентрації FT4 суттєво знизилася, оскільки значення ІМТ зростало серед усіх груп. В результаті було досліджено криву розподілу FT4 у вагітних жінок (рис. 2). У порівнянні з нормальними групами та групами з низькою вагою, групи ожиріння та надмірної ваги отримали криві розподілу FT4 з лівим зміщенням; отже, рівень FT4 був нижчим у групах з вищим ІМТ.

Значення представляють медіанний рівень цієї групи порівняно з верхньою групою.

3.3. Поширеність дисфункції щитовидної залози

Відповідно до референтних діапазонів вагітності 4–8-го тижня вагітності було отримано поширеність дисфункції щитовидної залози. Як показано в таблиці 2, поширеність явного гіпотиреозу, субклінічного гіпотиреозу, ізольованої гіпотироксинемії, позитивності до TPOAb та позитивності до TgAb становила 1,0%, 3,2%, 2,4%, 9,2% та 12,5% відповідно у вагітних жінок. Поширеність явного гіпотиреозу зростала зі збільшенням ІМТ (для тенденції для тенденції для тенденції = 0,004).

значення для тренду.

3.4. Багатовимірний аналіз

Для оцінки незрозумілих факторів та модифікацій ефекту було застосовано багаторазовий логістичний регресійний аналіз. Як показано в таблиці 3, було побудовано чотири моделі. Модель 1 оцінювала ризик підвищеного рівня ТТГ (> 5,22 мМО/л) у вагітних, модель 2 - ризик зниження рівня FT4 (34 МО/мл), а модель 4 - ризик позитивності до TgAb (> 115 МО/мл) . Результати Моделі 1 показали, що ожиріння у вагітних жінок було пов'язане з підвищенням рівня ТТГ. Модель 2 вказувала, що високий ІМТ може виступати фактором ризику гіпотироксинемії. Моделі 3 та 4 показали, що високий ІМТ може бути показником позитивності TPOAb, але не позитивністю TgAb.

3.5. Варіація FT4 з ІМТ та граничною величиною ІМТ

Для вагітних, які перебувають на 4-8-му тижні вагітності, FT4 був на 0,12 пмоль/л (95% ДІ, 0,10–0,17 пмоль/л) нижчим на кожні 1 кг/м 2 збільшення ІМТ (). На малюнку 3 чітко вказано, що поширеність ізольованої гіпотироксинемії протягом 4–8-ї гестаційної тижні показала зростання, коли ІМТ становив> 24 кг/м 2 .

4. Обговорення

Це дослідження вказує на те, що високий ІМТ може бути показником гіпотиреозу, гіпотироксинемії та позитивності до TPOAb на ранніх термінах вагітності. Наскільки нам відомо, це перше широкомасштабне популяційне дослідження, присвячене взаємозв'язку між ІМТ матері та порушенням функції щитовидної залози протягом 4-8-го тижня вагітності в йододостатніх регіонах.

Отже, яким може бути основний механізм явища, що рівень ТТГ є вищим у людей із ожирінням, про яких говорилося вище? Можливо, жирова тканина розглядається як активний ендокринний орган, який виробляє лептин, цитокін та інші запальні фактори. Сучасні дослідники вважають, що лептин може відігравати ключову роль у цьому процесі [16–18]. Як експерименти in vivo, так і in vitro показали, що лептин може регулювати TRH і TSH через перетворювач сигналу JAK-2 та активатор фактора транскрипції STAT-3 [31, 32]. Отже, здається, що лептин за допомогою цього механізму пов’язаний з віссю щитовидної залози гіпоталамус-гіпофіз.

Це дослідження показало, що FT4 негативно корелював з ІМТ у досліджуваній популяції. Множинна логістична регресія вказувала на те, що групи із зайвою вагою та ожирінням були пов’язані з гіпотироксинемією відповідно. Це відповідало дослідженням Попа та співавт. та Gowachirapant et al., які також виявили негативну кореляцію між FT4 та ІМТ при вагітності [25, 26]. Крім того, дослідження, проведені Haddow et al. та Bestwick та ін. також показав, що FT4 негативно корелює з масою тіла під час вагітності [27, 28]. У невагітної популяції Кнудсен та Марваха продемонстрували, що FT4 негативно асоціюється з ІМТ [33, 34]. Марзулло та ін. також повідомляли, що FT4 та FT3 були відносно нижчими у осіб із ожирінням [35].

Клінічна значимість нашого дослідження показала, що азіатські жінки, у яких протягом 8 тижнів до народження дитини був ІМТ> 24 кг/м 2, можуть мати граничне значення для скринінгу. Виявлене нами граничне значення було подібним до норми надмірної ваги, наданої ВООЗ [23]. Крім того, щоб правильно оцінити функцію щитовидної залози під час вагітності, осіб із надмірною вагою та ожирінням слід виключити із вибраної референтної групи, одночасно створюючи референтні діапазони для конкретної вагітності.

У нашому дослідженні є два обмеження. По-перше, це дослідження є поперечним дослідженням, і причинно-наслідковий зв’язок між ІМТ та функцією щитовидної залози не встановлений. Для подальшого підтвердження необхідні масштабні та перспективні епідеміологічні дослідження. По-друге, рівень лептину не визначався в поточному дослідженні; отже, механізми зв'язку між рівнями ІМТ та ТТГ та ІМТ та аутоімунітетом щитовидної залози були отримані з літератур.

Підводячи підсумок, це перше у своєму роді дослідження, яке було зосереджено на жінках, які були на 4-8-му гестаційному тижні, показало, що високий ІМТ сильно корелює з гіпотиреозом, гіпотироксинемією та позитивністю до TPOAb, але не позитивом до TgAb. вагітність на ранніх термінах в йододостатній області. Вперше пропонується, що ІМТ> 24 кг/м 2 може виступати в якості показника для перевірки функції щитовидної залози азіатських вагітних на ранніх термінах вагітності.

Розкриття інформації

Цим автори підтверджують, що ні стаття, ні будь-яка її частина, крім тез до 400 слів, не були опубліковані або розглядаються для публікації в іншому місці. Підписуючи цей лист, кожен із них визнає, що брав участь у роботі в достатній мірі, щоб взяти на себе громадську відповідальність за її зміст.

Конфлікт інтересів

Автори не мають заявляти про потенційний конфлікт інтересів.

Подяка

Автори з вдячністю відзначають неоціненний внесок лікарів з гінекологічних та акушерських клінік у 13 лікарнях та 6 пренатальних клініках провінції Ляонін і висловлюють борги мешканцям, які брали участь у цьому дослідженні. Ця робота була підтримана 973 Фондом науково-технічних досліджень, Міністерством науки і технологій Китаю (Грант 2011CB512112); Китайський національний фонд природничих наук (грант 81170730); Фонд досліджень здоров’я та медицини, Міністерство охорони здоров’я Китаю (грант 201002002); Фонд досліджень, Департамент науки і технологій, уряд провінції Ляонін, Китай (грантові номери 2012225020 та 2011225023); Науково-технічний фонд Гуанхуа Китаю (грант 2007-02); Фонд досліджень ключової лабораторії ендокринних захворювань, Департамент науки і технологій, уряд Шеньяна, провінція Ляонін, Китай (грант F11-244-1-00); Науково-технічний проект у Шеньяні (грант F12-193-9-28); Фонд досліджень інноваційної команди в Інституті вищої освіти провінції Ляонін (грант LT 2012015); і Дванадцять п’ять програм підтримки науки і технологій (грант № 2014BAI06B02), а також Важлива науково-технічна платформа для університетів провінції Ляонін (16010).