Вісцеральне ожиріння характеризується порушенням незалежної від оксиду азоту вазодилатації

S. Vigili de Kreutzenberg, E. Kiwanuka, A. Tiengo, A. Avogaro, Вісцеральне ожиріння характеризується порушенням незалежної від оксиду азоту вазодилатації, European Heart Journal, том 24, випуск 13, 1 липня 2003 року, сторінки 1210–1215, https: //doi.org/10.1016/S0195-668X (03) 00206-9

Анотація

Передумови Дисфункція ендотелію була описана при ожирінні. У цьому дослідженні розглядається вплив вісцерального ожиріння на незалежну від оксиду азоту релаксацію в передпліччі людини.

Методи та результати У десяти вісцерально ожирених та десяти відповідних контрольних показниках кровотоку передпліччя (FBF) вимірювали плетизмографію венозної оклюзії під час інтрабрахіальної інфузії: (1) нітропрусиду натрію; (2) брадикінін, до та після інгібування вазоактивних простагландинів та оксиду азоту; (3) калій; (4) оубабаїн (Na +/K + інгібітор АТФази) окремо або (5) у комбінації з BaCl2 (інгібітор KIR). Базовий рівень FBF та незалежне від ендотелію вазодилатація були подібними у двох групах. У пацієнтів із ожирінням збільшення FBF, спричинене брадикініном, було значно меншим, ніж у контрольних груп (P

1. Вступ

Центральне ожиріння, важливий компонент плюриметаболічного синдрому, є потужним предиктором ІХС у людини. 1 Кілька досліджень показали, що ожиріння у людей незалежно пов'язане з дисфункцією ендотелію; 2-4, крім того, збільшення кровотоку крові в передпліччі у відповідь на ацетилхолін (Ach) обернено пов'язане з індексом маси тіла та співвідношенням талії та стегна (WHR). 5,6

Важливий зв’язок між центральним ожирінням та ендотеліальною функцією додатково підтверджується концепцією, що чутливість до інсуліну частково визначається здатністю ендотелію виробляти оксид азоту (NO). 7 Таким чином, гемодинамічна стійкість ендотелію до інсуліну з точки зору вироблення NO ще більше погіршить метаболічну резистентність до інсуліну і взагалі метаболічне/гемодинамічне зчеплення.

Однак дослідження показали гетерогенну релаксацію судин у судинах різного розміру: малі артерії сприяють судинному опору і можуть виявляти різні механізми ендотелію-залежної релаксації, ніж великі артерії: 8,9, тоді як релаксація, опосередкована NO похідний від ендотелію гіперполяризуючий фактор (EDHF) є найбільш помітним вазодилататором у менших судинах. Таким чином, з точки зору метаболічного/гемодинамічного сполучення, NO-незалежне вазорелаксаційне видається більш важливим, ніж NO-залежне.

Отже, це дослідження було розроблене для вивчення ролі цього метаболічного стану на NO-незалежну релаксацію у судинному руслі передпліччя людини.

2 методи

2.1 Дослідження сукупності

Десять здорових чоловіків-добровольців, що не палять, і десять пацієнтів із ожирінням чоловіків були набрані та брали участь у цьому дослідженні (Таблиця 1). Розглядались критерії виключення: поточне вживання тютюну, встановлені серцево-судинні захворювання, ліки від гіпертонії та гіперліпідемія. У всіх суб'єктів був артеріальний тиск ≤140/90мм рт.ст., загальний холестерин натще ≤200мг/дл, глюкоза натще ≤126мг/дл та відсутність сімейної історії передчасних серцево-судинних захворювань. Наявність діабету було виключено за допомогою перорального тесту на толерантність до глюкози. Дослідження було схвалено Етичним комітетом Університетської лікарні Падуї. Після підписання інформованої форми згоди суб’єкти повернулись у два окремі ранки у стані голодування. На 1 день були визначені антропометричні вимірювання. WHR визначали як мінімальну окружність живота між мечоподібним відростком та клубовими гребенями (талією), поділену на окружність, визначену над головками стегна (стегно). Заповнений стандартизований опитувальник щодо дієти, фізичних вправ та сімейної історії. Кров брали для вимірювання тригліцеридів, інсуліну, глюкози, загального холестерину та холестерину ліпопротеїнів високої щільності.

Клінічна характеристика досліджуваних

. Елементи управління. Ожиріння .

Вік	33 ± 2	32 ± 2
ІМТ (кг/м 2)	27 ± 1	33 ± 1 а
Талія (см)	91 ± 3	110 ± 2 а
WHR	0,89 ± 0,02	1,02 ± 0,03 а
Систолічний АТ (мм рт. Ст.)	120 ± 3	128 ± 3
Діастолічний АТ (мм рт. Ст.)	74 ± 2	79 ± 3
Глюкоза натще (мг/дл)	88 ± 4	101 ± 3 б
Інсулін натще (мкО/мл)	9 ± 1	16 ± 2 а
ГОМА	1,95 ± 0,30	3,99 ± 0,34 а
Загальний холестерин (мг/дл)	168 ± 12	191 ± 18
Холестерин ЛПВЩ (мг/дл)	48 ± 4	44 ± 5
Тригліцериди (мг/дл)	95 ± 11	127 ± 9 б

. Елементи управління. Ожиріння .

Вік	33 ± 2	32 ± 2
ІМТ (кг/м 2)	27 ± 1	33 ± 1 а
Талія (см)	91 ± 3	110 ± 2 а
WHR	0,89 ± 0,02	1,02 ± 0,03 а
Систолічний АТ (мм рт. Ст.)	120 ± 3	128 ± 3
Діастолічний АТ (мм рт. Ст.)	74 ± 2	79 ± 3
Глюкоза натще (мг/дл)	88 ± 4	101 ± 3 б
Інсулін натще (мкО/мл)	9 ± 1	16 ± 2 а
ГОМА	1,95 ± 0,30	3,99 ± 0,34 а
Загальний холестерин (мг/дл)	168 ± 12	191 ± 18
Холестерин ЛПВЩ (мг/дл)	48 ± 4	44 ± 5
Тригліцериди (мг/дл)	95 ± 11	127 ± 9 б

Дані є середніми ± SEM.

Клінічна характеристика досліджуваних

. Елементи управління. Ожиріння .

Вік	33 ± 2	32 ± 2
ІМТ (кг/м 2)	27 ± 1	33 ± 1 а
Талія (см)	91 ± 3	110 ± 2 а
WHR	0,89 ± 0,02	1,02 ± 0,03 а
Систолічний АТ (мм рт. Ст.)	120 ± 3	128 ± 3
Діастолічний АТ (мм рт. Ст.)	74 ± 2	79 ± 3
Глюкоза натще (мг/дл)	88 ± 4	101 ± 3 б
Інсулін натще (мкО/мл)	9 ± 1	16 ± 2 а
ГОМА	1,95 ± 0,30	3,99 ± 0,34 а
Загальний холестерин (мг/дл)	168 ± 12	191 ± 18
Холестерин ЛПВЩ (мг/дл)	48 ± 4	44 ± 5
Тригліцериди (мг/дл)	95 ± 11	127 ± 9 б

. Елементи управління. Ожиріння .

Вік	33 ± 2	32 ± 2
ІМТ (кг/м 2)	27 ± 1	33 ± 1 а
Талія (см)	91 ± 3	110 ± 2 а
WHR	0,89 ± 0,02	1,02 ± 0,03 а
Систолічний АТ (мм рт. Ст.)	120 ± 3	128 ± 3
Діастолічний АТ (мм рт. Ст.)	74 ± 2	79 ± 3
Глюкоза натще (мг/дл)	88 ± 4	101 ± 3 б
Інсулін натще (мкО/мл)	9 ± 1	16 ± 2 а
ГОМА	1,95 ± 0,30	3,99 ± 0,34 а
Загальний холестерин (мг/дл)	168 ± 12	191 ± 18
Холестерин ЛПВЩ (мг/дл)	48 ± 4	44 ± 5
Тригліцериди (мг/дл)	95 ± 11	127 ± 9 б

Дані є середніми ± SEM.

Всі дослідження проводили в кімнаті з контрольованою температурою.

3 Дослідження А і В

Ці дослідження, проведені на 1 день, оцінювали вазодилатації, не залежні від ендотелію та NO. Випробовуваних вивчали в положенні лежачи на спині. У день дослідження пластикову канюлю (20-го калібру) ввели в плечову артерію недомінантної руки під місцевою анестезією (ксилокаїн 2%) і використовували для інфузії досліджуваних речовин, контролю артеріального артеріального тиску частота серцевих скорочень та забір артеріальної крові. Кровотік передпліччя (FBF) вимірювали в обох передпліччя за допомогою тензометричної плетизмографії за допомогою каліброваного тензометра в ртуті в сіласті, накладеного навколо обох передпліч і підключеного до плетизмографа Microlab (Microlab, Падуя). Дані постійно контролювали за допомогою спеціального програмного забезпечення. Обидві руки підтримувались трохи вище рівня серця. Під час вимірювання FBF та забору крові дитяча манжета була надута навколо зап'ястя на 100 мм рт.ст. вище систолічного артеріального тиску, щоб виключити циркуляцію кисті з вимірювань.

Нітропрусид натрію (SNP) вводили зі швидкістю 1, 3 та 9 мкг обсягу передпліччя (FAV) -1 хв -1, щоб оцінити опосередковану не ендотелієм вазодилатацію. Кожну дозу досліджуваних речовин вводили протягом 5 хв, і FBF вимірювали протягом останніх 2 хв інфузії (дослідження А). Між дослідженнями А та В дозволявся період вимивання щонайменше 30 хв.

4 Дослідження C та D

У цих дослідженнях, проведених на 2 день, ми додатково охарактеризували NO-незалежну вазодилатацію і спеціально перевірили гіпотезу про те, що K + діє як EDHF. Ми використали підхід, запропонований Дауесом та його колегами: 11 FBF вимірювали, як і раніше, на початковому рівні та під час внутрішньобрахіальної інфузії KCl (0,2 ммоль/хв), а потім 15-хвилинний період відновлення сольового розчину (дослідження C). Потім оцінювали ефекти або інфузії оабаїну окремо, блокатора Na +/K + АТФази, або в поєднанні з BaCl2, блокатором випрямляючого калієвого каналу (KIR), на базальний FBF. Уабейн вводили в плечову артерію зі швидкістю 2,7 нмоль/хв протягом 13 хв; з min9 BaCl2 одночасно вводили зі швидкістю 4 мкмоль/хв протягом наступних 4 хвилин (дослідження D). FBF вимірювали від min7 до min9 та від min11 до min13. Між дослідженням C та D дозволявся період вимивання щонайменше 30 хв.

4.1 Біохімічні аналізи

Глюкозу в плазмі крові визначали методом глюкозооксидази. Інсулін визначали за звичайною RIA. Інсулінорезистентність оцінювали за допомогою оцінки моделі гомеостазу (HOMA) на основі концентрацій глюкози та інсуліну натще. Загальний рівень холестерину, холестерину ЛПВЩ та тригліцеридів у плазмі крові визначали стандартними ферментативними методами.

4.2 Розрахунки та статистичний аналіз

Результати виражаються як середнє значення ± SEM. Останні десять записів кровотоку на кожному етапі інфузії як з вимірювання, так і з контрольної групи використовувались для розрахунку середнього значення FBF. Статистичний аналіз проводили за допомогою двосторонньої ANOVA для повторних вимірювань. Непарний t-тест використовували для порівняння результатів між контролями та пацієнтами. Статистичну значимість брали на рівні 5% (P Таблиця 1).

5.2 Незалежний від ендотелію та вплив інгібування циклооксигенази та NO-синтази на вазодилатацію, спричинену брадикініном (дослідження А і В)

Початковий рівень FBF був подібним у двох групах (1,7 ± 0,1 у людей із ожирінням та 1,8 ± 0,3 мл хв -1 -1 мл мл FAV -1 хв -1 в контролі). Невелике підвищення артеріального тиску, хоча і не суттєве, спостерігалося у пацієнтів із ожирінням (128 ± 3/79 ± 3 мм рт. Ст. Проти 120 ± 3/74 ± 2 мм рт. Ст.).

Не було виявлено відмінностей у відповіді на SNP серед кожного експериментального стану. Під час найвищої дози SNP (10 мкгмін -1) FBF збільшився на 560 ± 58% у людей із ожирінням та на 589 ± 68% у контрольних груп (рис. 1).

Відсоткове збільшення коефіцієнта кровотоку передпліччя (інфузоване/контрольне плече) під час інтрабрахіальної інфузії нітропрусиду натрію у трьох різних дозах у звичайних контролях (порожні кола, пунктирна лінія) та у пацієнтів із ожирінням (чорні кола). Дані є середніми ± SEM.

У ожиріних кумулятивні дози BK збільшували FBF на 329 ± 34%, 452 ± 31% та 614 ± 40% відповідно протягом 50, 100 та 200ng100mlFAV -1 хв -1: при найвищій швидкості інфузії BK відповідь FBF становила значно менше, ніж у спостережуваних (818 ± 66%, P Рис. 2, вгорі). Інгібування NO-синтази L-NMMA протягом 20 хв спричинило вазоконстрикцію в обох групах, якій протиділи зростаючими дозами SNP, поки базовий рівень FBF не відновився. Після пригнічення активності як циклооксигенази, так і NO-синтази, інфузія BK викликала подібну притуплену відповідь у ожиріння та у контрольних груп (рис. 2, внизу), вказуючи, що змінена реакція FBF у ожиріних, очевидно, не залежить від вироблення NO.

Відсоток збільшення співвідношення кровотоку передпліччя (вливання/контрольна рука) у контрольних суб’єктів (порожні кола, пунктирна лінія) та у пацієнтів із ожирінням (чорні кола) під час інтрабрахіальної інфузії брадикініну у трьох різних дозах у базовому стані (верхня панель) та під час НЕ затискач (нижня панель). Значимість стосується відмінностей між двома експериментальними умовами при найвищій швидкості інфузії. Дані є середніми ± SEM.

5.3 Вплив калію, уабаїну та BaCl2 на базальний кровотік передпліччя (дослідження C та D)

Внутрішньобрахіальна інфузія калію мала різний вплив на FBF контрольних груп та людей із ожирінням: у останньої групи ця інфузія викликала значно притуплену реакцію, ніж у першій групі (186 ± 18% проти 278 ± 28%, P Рис. 3, вгорі).

Відсоткове збільшення коефіцієнта кровотоку передпліччя (інфузоване/контрольне плече) під час інтрабрахіальної інфузії хлористого калію у звичайних контрольних групах (сірі смуги) та у пацієнтів із ожирінням (чорні смуги) (зверху) та відсоткове зміна FBF у спокої під час інфузії плечової артерії уабаїну окремо або в поєднанні з BaCl2 у нормальних суб'єктів (сірі смуги) та у пацієнтів із ожирінням (чорні смуги). Дані є середніми ± SEM.

Відсоткове збільшення коефіцієнта кровотоку передпліччя (інфузоване/контрольне плече) під час інтрабрахіальної інфузії хлористого калію у звичайних контролях (сірі смуги) та у пацієнтів із ожирінням (чорні смуги) (зверху) та відсоткове зміна FBF у спокої під час інфузії плечової артерії уабейна окремо або в поєднанні з BaCl2 у нормальних суб'єктів (сірі смуги) та у пацієнтів із ожирінням (чорні смуги). Дані є середніми ± SEM.

Інфузія уабаїну (рис. 3, внизу) спричинила подібне зменшення базального FBF обох груп (-19 ± 3% у контролі та -14 ± 3% у людей із ожирінням). Навпаки, злиття уабаїну з BaCl2 спричинило набагато інтенсивніше зниження FBF у контролі (−42 ± 5%, P 13–15. З патофізіологічної точки зору, нещодавні дослідження дали докази того, що наявність ендотеліальної дисфункції у люди, що страждають ожирінням, зумовлені зниженою біодоступністю NO, що визначається збільшенням виробництва активних форм кисню

Клінічно наші висновки можуть мати потенційно важливе значення для метаболічного синдрому: у цих пацієнтів спостерігається загальна втрата нормальної судинорозширювальної здатності в малих судинах передпліччя, де відбувається зв'язок між кровотоком та метаболізмом. Отже, одночасна втрата NO-опосередкованої релаксації у великих провідних артеріях, а також втрата NO-незалежної, калієво-опосередкованої релаксації в малих артеріях, не тільки роблять цих пацієнтів особливо схильними до передчасних серцево-судинних захворювань, але також здійснюють інсулінорезистентність чинять негативну дію на метаболізм та гемодинамічне зчеплення.