Вагітність при синдромі полікістозу яєчників

Садішкумар Камаланатан

Кафедра ендокринології, JIPMER, Пудучеррі, Індія

Джая Пракаш Саху

1 Відділ ендокринології, PIMS, Пудучеррі, Індія

Тожукат Сатьяпалан

2 Кафедра академічної ендокринології, діабету та метаболізму, медична школа Халл-Йорк, Халл, Великобританія

Анотація

Синдром полікістозних яєчників вражає від 6 до 15% жінок репродуктивного віку у всьому світі. Це пов’язано з підвищеним ризиком викидня, гестаційного цукрового діабету, гіпертонічних розладів вагітності, передчасних пологів та народження малого для немовляти гестаційного віку. Нещодавно було опубліковано багато досліджень з питань, що стосуються патофізіології та лікування цих ускладнень. Ці проблеми розглядаються тут за допомогою відповідних статей, отриманих із бази даних Pubmed, особливо з опублікованих недавно.

ВСТУП

Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) - це гетерогенний розлад, що складається з клінічної або біохімічної гіперандрогенії з дисфункцією овуляції, що виключає вторинні причини того самого. Діагностичні критерії були змінені у відповідності до часових шкал [1,2], і його поширеність варіюється в широких межах від 6 до 15% у загальній популяції в залежності від вивченої етнічної приналежності та використовуваних критеріїв. жінки віку.

Проблеми репродуктивної функції СПКЯ різноманітні, починаючи з ановуляторних циклів, що призводять до субпродуктивності. Після зачаття жінки при СПКЯ мають підвищений ризик ранньої втрати вагітності (EPL). Після успішного проходження першого триместру вони зазвичай стикаються з пізнішими ускладненнями вагітності, такими як гестаційний цукровий діабет (GDM), гіпертензія, спричинена вагітністю (PIH), прееклампсія, передчасні пологи та народження немовляти для гестаційного віку (SGA). Ефективне вирішення метаболічних та репродуктивних проблем, що стосуються вагітності, є наріжним каменем управління СПКЯ.

Нормальне середовище вагітності

Нормальна вагітність характеризується індукцією інсулінорезистентності, пов’язаної з компенсаторною гіперінсулінемією у другому та третьому триместрах. Ця інсулінорезистентність нормальної вагітності є фізіологічно вигідною адаптацією, призначеною для обмеження поглинання материнської глюкози та забезпечення шунтування поживних речовин для зростаючого плода. Ймовірно, це опосередковано підвищенням гормонального рівня естрадіолу, прогестерону, пролактину, кортизолу, хоріонічного гонадотропіну людини, гормону росту плаценти (PGH) та плацентарного лактогену людини (HPL).

HPL і PGH - гормони, головним чином відповідальні за резистентність до інсуліну під час вагітності. HPL відповідає за адаптивне збільшення секреції інсуліну, необхідного для вагітності, і за відхилення метаболізму вуглеводів у матері на жировий обмін у третьому триместрі. PGH, здається, є паракринним фактором росту, ймовірно, частково регулюючим метаболічні потреби та потреби плоду. Barbour та ін. нещодавно продемонстрували індукцію гіперінсулінемічної резистентності до інсуліну у трансгенних мишей з PGH. [5] Вони також продемонстрували аномалії сигналізації інсуліну в скелетних м'язових тканинах цих мишей, які мають надзвичайну схожість із тканиною, виявленою у нормальних вагітних жінок.

У худорлявих жінок із нормальною толерантністю до глюкози з настанням терміну вагітності спостерігається збільшення приблизно на 200-250% секреції інсуліну [6]. Однак спостерігається порівняно менш стійке підвищення рівня інсуліну у жінок із ожирінням із нормальною толерантністю до глюкози. При нормальній вагітності спостерігається знижена експресія транспортера GLUT-4 у жировій тканині матері [7], але не в скелетних м’язах. Скелетні м’язи є головним місцем усунення опосередкованого інсуліном глюкози in vivo. Отже, механізми резистентності до інсуліну при нормальній вагітності лежать в скелетних м’язах або в сигнальних шляхах інсуліну, або в патологічній транслокації GLUT-4 [8].

Синдром полікістозу яєчників і вагітність

Патогенез втрати вагітності на ранніх термінах при синдромі полікістозу яєчників

Л УТЕЙНІЗУВАННЯ Г ОРМОНУ ТА РІЧНОГО П РАГНОЗУВАННЯ L OSS

Кілька досліджень пов'язують підвищений рівень ЛГ з EPL у жінок із СПКЯ. Ймовірність викидня була збільшена, а частота зачаття знижена порівняно з такою з нормальним ЛГ у жінок СПКЯ [15]. Зниження частоти викиднів у пацієнтів із СПКЯ, яким тривало пригнічення гіпофіза за допомогою агоніста GnRH, було задокументовано в наступних дослідженнях. [16,17] Однак два наступних дослідження з жінками із СПКЯ з нормальним ІМТ не показали покращення рівня народжуваності з Придушення ЛГ за допомогою агоністів GnRH. [18,19] Різні результати попередніх досліджень можуть бути збентежені наслідками ожиріння на результат вагітності.

А НІДРОГЕНИ ТА РІЧНО П РЕГНАЦІЙНІ Л ОСС

Передбачається, що гіперандрогенемія є ще однією ймовірною причиною EPL у жінок СПКЯ. В даний час гіперандрогенемія та/або клінічна гіперандрогенія вважається важливою передумовою діагностики СПКЯ. [2] В двох різних дослідженнях було виявлено, що підвищений коефіцієнт вільного/загального тестостерону та ізольований підвищений рівень вільного та загального тестостерону передбачають рівень EPL у жінок СПКЯ. [20,21] Інше дослідження Okon та співавт. виявили більш високі концентрації тестостерону серед пацієнтів з "повторними викиднями" із СПКЯ та без неї у порівнянні зі звичайним контролем фертильності. [22] Автори постулювали, що високий рівень андрогену антагонізує естроген, що може негативно вплинути на розвиток та імплантацію ендометрія.

Apparao та ін. вивчав низькі репродуктивні показники, які спостерігаються у жінок із СПКЯ, і припустив, що це може бути частково пов'язано з одночасним підвищенням рівня андрогенів у сироватці крові та підвищенням рівня андрогенних рецепторів ендометрія [23]. Статеві стероїди регулюють сприйнятливість матки для імплантації ембріонів, контролюючи експресію гена HOXA10 [24], який просторово та часово регулюється під час ембріонального розвитку. Підвищений рівень тестостерону при СПКЯ знижує регуляцію експресії гена HOXA10, зменшуючи тим самим сприйнятливість матки та імплантацію.

Я ВІДПОВІДАЛИ ІБРІНОЛІЗ І ВСІ РІЧНІ П РЕГНАНЦІЙНІ ОСОБИ

Встановлено, що висока активність активатора плазміногену-інгібітора-1 (PAI-1) пов’язана з повторною втратою вагітності у жінок з незрозумілими повторними викиднями, а також виявлена значно вища у жінок із СПКЯ, незалежною від ІМТ. Клейк та ін. встановлено, що активність PAI-1 є незалежним фактором ризику викидня, можливо, через порушення фібринолізу, що призводить до плацентарної недостатності через посилений тромбоз плацентарного русла. [25] Паломбо та ін. задокументовано покращили результати вагітності метформіном у жінок із надмірною вагою, які страждають на СПКЯ, і співвідносять його із значним зниженням рівня активності PAI-1 в результаті лікування [26]. Зменшення EPL у жінок СПКЯ, у яких знизився рівень PAI-1 під час лікування метформіном, було підтверджено в більш широкому когортному дослідженні [27]. Крім того, у жінок із СПКЯ, які отримували метформін, але не зменшували PAI-1, продовжували збільшувати частоту викиднів.

Я НЕСУЛІНСЬКА СИСТЕМАННІСТЬ ТА ПЕРШЕ П РАГНАННЯ Л ОСС

Вважається, що жінки, хворі на СПКЯ, тісно пов’язані з інсулінорезистентністю та компенсаторною гіперінсулінемією [28], що, як було доведено, незалежно сприяє ожирінню, поширеному серед жінок СПКЯ [29]. Ця гіперінсулінемічна резистентність до інсуліну залучена до патофізіології ЕПЛ. Однак точний механізм його існування на сьогодні залишається незрозумілим, хоча пропонуються різні фактори його впливу. Сюди входять його вплив на дозрівання яйцеклітин, засвоєння та метаболізм глюкози, імплантацію, змінену експресію гена HOXA10 та зменшення концентрації глікоделіну та IGF-зв’язуючого білка-1 (IGFBP-1) у сироватці крові.

Порушення засвоєння глюкози, спричинене зниженою регуляцією рецептора IGF-I, підтверджує апоптоз бластоцисти. [30] Показано, що гіперглікемія на тлі гіперінсулінемічної інсулінорезистентності індукує експресію каспази, ферменту, що викликає апоптоз бластоцисти. [31] Крім того, виявлено, що експресія GLUT 4 значно нижча в клітинах ендометрія гіперінсулінемічних жінок із ожирінням СПКЯ порівняно з тими, що спостерігаються у жінок із нормоінсулінемічної СПКЯ та контрольних груп. [32]

Е НОМЕТРІАЛЬНА ДИСФУНКЦІЯ ТА ВПЕРЕДНЕ П РЕГАННІЗУВАННЯ

На імплантацію ембріона впливає сприйнятливість ендометрія, яка, здається, впливає на СПКЯ. Початкове прикріплення ембріона опосередковується за допомогою певних молекул клітинної адгезії, таких як β3 інтегрин, що знаходиться на просвітній поверхні ендометрія [33], і ці молекули зменшуються у жінок СПКЯ [23]. Секреторні білки ендометрію, такі як глікоделін та IGFBP-l, є ключовими для імплантації та підтримки вагітності. Глікоделін може брати участь у ранньому розвитку плаценти завдяки своєму модулюючому впливу на імунні та трофобластні клітини. [34] IGFBP-1 відіграє важливу роль у репродуктивній фізіології жінки, регулюючи менструальні цикли, статеве дозрівання, овуляцію, децидуалізацію та ріст плоду. Як показали рівні глікоделіну та IGFBP-l у сироватці крові у жінок з ЕПЛ у першому триместрі, Якубович та ін. [35]

О ЛЕШНІСТЬ ТА ВРІННІ П РЕГНАНЦІЙНІ ОСОБИ

Підвищений ризик викидня виявлено в мета-аналізі, що досліджує зв'язок між ожирінням та викиднем. [36] Існує сильний зворотний зв’язок між ІМТ та сироватковим IGFBP-1 у загальній популяції. [37] Нещодавно проведений мета-аналіз вивчав роль IGFBP-1 у патогенезі СПКЯ, контролюючи вплив ІМТ. [38] Він припустив, що знижений рівень IGFBP-1 у сироватці крові не відіграє ролі в патогенезі СПКЯ, але, ймовірно, буде наслідком високої поширеності ожиріння у жінок СПКЯ. Wang та ін. провели дослідження, яке показало, що вищий ризик спонтанного аборту, який спостерігається у жінок із СПКЯ, швидше за все, обумовлений високою поширеністю ожиріння та типом лікування, яке вони отримують. [39]

П ОЛІЦИСТИЧНИЙ РІЗНИЙ ІНДРОМ І Г ЕСТАЦІЙНІ ІБАБЕТИ

GDM ускладнює 40-50% вагітності СПКЯ. [40] Він втручається у вагітність, коли β-клітини підшлункової залози не можуть подолати накладену інсулінорезистентність вагітності на внутрішню інсулінорезистентність жінок СПКЯ. У більшості досліджень було показано, що ГДМ ускладнює вагітність при СПКЯ частіше, ніж звичайна вагітність. Деякі з них мали ожиріння як незрозумілий фактор і, отже, могли збільшити фактичний ризик. Урман та ін. встановлено, що у жінок СПКЯ підвищений ризик гестаційного діабету, незалежно від індексу маси тіла. [41] Li та ін. показав підвищений ризик розвитку ГДМ та прееклампсії у жінок із СПКЯ, що не страждає від надмірної ваги/ожиріння, і, здавалося, цей ризик обумовлений самим СПКЯ, а не ожирінням [42]. Однак Хаакова та ін. продемонстрували, що у жінок із СПКЯ ризик ГДМ або ІМГ порівнянний із ризиком нормального контролю за віком та вагою. [43] Два дослідження показали, що ІМТ> 25 кг/м 2 є найбільшим провісником ГДМ. [44,45] Недавній систематичний огляд та мета-аналіз від Toulis та співавт. дійшов висновку, що вищий ризик ГРМ у жінок із СПКЯ є сумнівним результатом. [46] Ці суперечливі результати можуть бути спричинені неоднорідністю СПКЯ та різноманітністю методології досліджень.

П ОЛІЦІСТИЧНИЙ РІЗНИЙ ІНДРОМ І Г ІПЕНТЕНСИВНА ДОБАЛЬНІСТЬ В РОЗЧАСІ

HDP зустрічається у 8% вагітностей при СПКЯ. [47] Сюди входять ПІГ, що визначається як гіпертонія, що почалася при вагітності після 20 тижнів гестації, та прееклампсія, що визначається як ПІГ з протеїнурією. Існує суперечлива зв'язок між СПКЯ та HDP. Діамант та ін. [48] показали підвищену частоту гестозів у жінок СПКЯ, але контрольна група не відповідала ІМТ. Хаакова та ін. та Микола та ін. задокументовано порівнянну поширеність прееклампсії між СПКЯ та жінками, які не мають СПКЯ [43,44] Radon, et al. показав значне збільшення захворюваності на ІГС у жінок із СПКЯ навіть після відповідності на ІМТ [49]. Мета-аналіз К’єруффа показав, що у жінок із СПКЯ спостерігається підвищений ризик гестозу (OR-4.23) або PIH (OR-4.07). [11] De Vries та ін. продемонстрували підвищену поширеність прееклампсії та подібну поширеність ІГШ у групі СПКЯ порівняно з групою ІМТ, яка не відповідала СПКЯ. [50]

П ОЛІЦИСТИЧНИЙ РІЗНИЙ ІНДРОМ І П РЕТЕРМІНОВАНІ Г РІВНІ

Передчасні пологи ускладнюють від 6 до 15% вагітностей жінок СПКЯ. [51] Це може бути пов'язано з незрозумілим фактором багатоплідної вагітності, викликаної в результаті використання різних схем індукції овуляції у жінок СПКЯ. Прееклампсія сама по собі є фактором ризику передчасних пологів. Мета-аналіз Boomsma та ін. показали, що у новонароджених жінок, які страждають на СПКЯ, вага новонароджених у новонароджених була значно нижчою, хоча значущість була втрачена, коли аналізували лише дослідження більш високої валідності. Сер-Петерман та ін. продемонструвала значно вищу поширеність новонароджених СГА серед немовлят матерів СПКЯ, що неможливо повністю віднести до ускладнень вагітності, і, схоже, більше пов'язане зі станом СПКЯ матері [52]. Але інші дослідження не змогли продемонструвати жодного зв'язку між передчасними пологами та СПКЯ.

Лікування ускладнень при синдромі полікістозу яєчників

Інсулінорезистентність, як внутрішня, так і через накладене ожиріння, формує найважливіший патогенетичний механізм ускладнень СПКЯ. Тому представляється логічним лікування ускладнень СПКЯ за допомогою сенсибілізаторів інсуліну. Метформін - це загальновживаний сенсибілізатор інсуліну. Клейк та ін. задокументували користь метформіну для зниження рівня EPL у первинному пілотному дослідженні жінок, хворих на СПКЯ, порівняно з результатами історичного контролю. [53] Пізніше вони показали подібні результати у більшій неконтрольованій когорті [54]. Їхні висновки з використанням метформіну були підтверджені в ретроспективно контрольованому дослідженні Якубовича та співавт. [12] Метформін здійснює свою дію шляхом зниження маси тіла, рівня інсуліну та PAI-1, [26,53] андрогену та LH [55], а також шляхом підвищення рівня IGFBP-1 у сироватці крові та рівня глікоделіну [56]. Eng та ін. продемонстрував, що метформін активує AMP-кіназу (AMPK), безпосередньо покращуючи передачу сигналів інсуліну в межах бластоцисти, що призводить до поліпшення результатів вагітності [57].

Більшість досліджень, які продемонстрували користь метформіну у зменшенні EPL, були або спостережними дослідженнями, або нерандомізованими дослідженнями, не скоригованими для основних факторів, що спричиняють незручності, та включали невелику кількість суб'єктів [Таблиця 1]. Досі недостатньо доказів використання метформіну під час вагітності. Паломб та ін. оцінив вплив прегестаційного введення метформіну на ризик викидня у жінок СПКЯ шляхом проведення систематичного огляду рандомізованих контрольованих досліджень до дати та проведення подальшого метааналізу. Вони дійшли висновку, що метформін не впливає на ризик викидня у жінок при СПКЯ при застосуванні до вагітності. Хоча безпека метформіну для плоду під час вагітності була задокументована в багатьох дослідженнях, його використання під час вагітності залишається спірним питанням. В даний час метформін був визнаний FDA класом В для використання під час вагітності, що означає, що або дослідження репродукції на тваринах не показали ризику розвитку плода без відповідних контрольованих досліджень у жінок, або дослідження на тваринах показали несприятливий ефект, не підтверджений контрольованим дослідження у жінок.

Таблиця 1

Характеристика важливих досліджень, що оцінюють вплив метформіну на ускладнення вагітності у жінок СПКЯ

Застосування метформіну для контролю непереносимості глюкози при СПКЯ залишається спірним питанням. У недавньому дослідженні метформіну при гестаційному діабеті (МІГ), що порівнювало лікування метформіном та інсуліном при ГДМ, не було суттєвої різниці у складеному результаті плоду між групами метформіну та інсуліну [61]. Більше того, було виявлено, що терапія метформіном під час вагітності у жінок СПКЯ призводить до зниження частоти ГДМ і не виявляє жодного несприятливого впливу на масу тіла, зріст, руховий та соціальний розвиток немовляти на 3 і 6 місяцях життя [54]. Хаттаб та ін. порівняв випадки ГДМ та прееклампсії у жінок СПКЯ, які продовжували приймати метформін протягом усієї вагітності, із випадками тих, хто припинив вживання метформіну на момент зачаття. [62] Відзначено статистично значуще зниження частоти ГДМ (АБО 0,17) та прееклампсії (АБО 0,35) на користь групового безперервного прийому метформіну протягом усієї вагітності.

Ванкі та ін. спочатку провели пілотне дослідження щодо корисності метформіну при вагітності жінок із СПКЯ, яке показало знижений рівень важких ускладнень вагітності, коли його приймали протягом усієї вагітності [59]. Пізніше вони продовжили це дослідження шляхом рандомізованого, контрольованого плацебо, подвійного сліпого, багатоцентрового дослідження, щоб дослідити вплив метформіну на ускладнення вагітності та результат вагітності у жінок СПКЯ [60]. Не було відмінностей між групами метформіну та плацебо у первинному результаті поширеності прееклампсії, передчасних пологів, GDM або композиції цих трьох ускладнень вагітності. Жінки групи метформіну набирали меншу вагу під час вагітності порівняно з жінками групи плацебо. Не було різниці у вазі плода при народженні між групами. Вони не знайшли доказів використання метформіну протягом усіх триместрів для зменшення ускладнень вагітності у жінок СПКЯ.

Третій консенсус-семінар, який фінансується ESHRE/ASRM, щодо аспектів здоров’я жінок при СПКЯ рекомендував не мати доказів покращення рівня народжуваності або зменшення ускладнень вагітності при застосуванні метформіну ні до зачаття, ні під час вагітності [63]. В даний час метформін показаний жінкам із СПКЯ з порушеннями толерантності до глюкози, які не реагують належним чином на обмеження калорій та зміни способу життя. У випадку СПКЯ, яка завагітніла, перебуваючи на терапії метформіном, було б доцільно припинити метформін після підтвердження вагітності. Для формування рекомендацій щодо ведення вагітності жінок, хворих на СПКЯ, потрібні подальші високоякісні докази широкомасштабних, плацебо-контрольованих рандомізованих досліджень.

С ВИСНОВКИ

Жінки з СПКЯ мають підвищений ризик несприятливих наслідків вагітності та пологів, і їм може знадобитися посилений нагляд під час вагітності та пологів. Немає жодних доказів користі метформіну для лікування цих ускладнень вагітності в очікуванні подальших потужних плацебо-контрольованих рандомізованих досліджень, які б аналізували його.

Виноски

Джерело підтримки: Ніль

Конфлікт інтересів: Жоден не задекларований