Вчені виділяють генетичні фактори, які можуть спричинити ожиріння у деяких людей

Миші праворуч не вистачає лептину, гормону, який стримує апетит.

Ожиріння є основною проблемою охорони здоров'я в США та в усьому світі, за оцінками, 650 мільйонів людей страждають від цього захворювання. Однією з найбільших проблем цього постійно погіршуваного стану є з’ясування того, чому люди в першу чергу страждають ожирінням і чому деякі люди вразливіші до ожиріння, ніж інші.

Зараз вчені з університету Рокфеллера та його співробітники визначили генетичний механізм, який може відігравати роль принаймні в 10 відсотках випадків ожиріння. Отримані дані, які могли б допомогти виявити людей з лікувальними формами захворювання, проливають нове світло на біологію гормону лептину, який виробляється в жирових клітинах і контролює голод. Кількість лептину в крові та реакція мозку на це допомагають визначити, скільки ваги набере людина.

Цього тижня вчені повідомляють у Nature Medicine, що у мишей зміни клітинного механізму, що регулює вироблення лептину, можуть призвести до форми ожиріння, що піддається терапії лептином. Дані досліджень генетики людини також свідчать про те, що подібний механізм може сприяти ожирінню у підгрупи пацієнтів.

Як визначається лептин

Виявлений 25 років тому вченим Рокфеллера Джеффрі М. Фрідманом, професором Мерилін М. Сімпсон, лептин був предметом багатьох тисяч досліджень, що вивчали його структуру та функції. "Ми дізналися багато нового про лептин, - каже Олоф Даллнер, науковий співробітник та провідний автор нового звіту, - але насправді ми не розуміли основної біології того, що регулює ген лептину".

Ген, кодуючий гормон лептину, регулюється сусідніми послідовностями ДНК та регуляторними факторами, які включають ген у жирових клітинах, а також контролюють кількість виробленого лептину. Досліджуючи цей процес, Даллнер та його колеги взяли до уваги один із цих регуляторних факторів, який називається довгою некодирующей РНК, або lncRNA, яку вони виявили разом із колегами з Університету Пенсільванії.

Коли дослідники сконструювали мишей без цієї специфічної lncRNA і годували їх дієтою з високим вмістом жиру, миші ожиріли, але їхні жирові клітини виробляли значно меншу кількість лептину. Ця незвичайна знахідка припустила вченим, що ген лептину не може виражати нормальний рівень гормону без lncRNA, щоб допомогти йому. Для порівняння, група незмінених контрольних мишей, яких годували однаковою дієтою, набирала вагу і виробляла очікувану кількість лептину.

Більше того, коли ці миші з низьким вмістом лептину отримували ін’єкції лептину, вони втрачали вагу - іншими словами, гормон по суті виліковував їх. І це, стверджують дослідники, викликає захоплюючу можливість того, що деякі люди, ожиріння яких спричинена подібною генетичною аномалією, також можуть схуднути за допомогою терапії лептином. (Фармацевтична форма лептину була затверджена Адміністрацією США з питань харчових продуктів та медикаментів у 2014 році).

Той факт, що можуть бути люди з ожирінням з такими потенційно мутаційними мутаціями лептину, був запропонований шляхом аналізу даних великого дослідження, відомого як дослідження асоціацій, що охоплює весь геном (GWAS), яке включало повні генетичні профілі понад 46 000 людей. Разом із співробітниками Медичної школи Маунт-Сінай команда Рокфеллера виявила, що люди із змінами в людській версії lncRNA мають нижчий рівень лептину.

Потенційно піддається лікуванню підвид ожиріння

Кількість людей із ожирінням, хвороба яких може бути наслідком порушення регуляції гена лептину, невідома, каже Даллнер, але є підстави вважати, що це може спричинити до 10 відсотків усіх випадків ожиріння.

Для Даллнера, який витратив більшу частину дев'яти років на роботу над проектом, неоднорідність ожиріння - той факт, що різні люди страждають ожирінням з різних причин - є найцікавішим виводом з дослідження. "Важливим для мене є те, що ми взялися за вивчення гена лептину у мишей, і в підсумку дійшли висновку, що різні механізми можуть спричинити ожиріння у людей", - говорить він.

Більшість людей, що страждають ожирінням, пояснює він, стають стійкими до лептину (який зазвичай стримує їх апетит), оскільки вони мають багато жиру. Жирові клітини виробляють велику кількість лептину, і в міру накопичення гормону мозок перестає реагувати на нього.

"Але існує велика частина людей, які страждають ожирінням і все ще мають низький вміст лептину", - говорить Даллнер. «Зараз ми думаємо, що багато з них можуть мати ті чи подібні варіанти генів, які впливають на експресію гена лептину. Це дає їм менше лептину з раннього дитинства, роблячи їх трохи голоднішими за всіх інших ".

Однак ці люди залишаються чутливими до гормону, і ранні клінічні дослідження показали, що люди з ожирінням з низьким рівнем лептину насправді втрачають значну кількість ваги при лікуванні лептином. Але можливі механізми, що лежать в основі таких випадків, досі не були зрозумілі.

Даллнер каже, що, хоча точна взаємодія між lncRNA та геном лептину залишається незрозумілою, немає сумнівів у їх взаємозв'язку. «Коли ми вивчали lncRNA, ми зрозуміли, що вона повністю регулюється з лептином. Це виражається там, де експресується лептин. Коли лептин знижується, lncRNA падає, і навпаки. Це був справді ключовий момент, коли я це побачив і подумав: "Щось тут насправді відбувається".