Токсичність марганцю при надмірному опроміненні

Анотація

ВСТУП

Мікроелемент марганець (Mn) необхідний для нормального розвитку та функціонування організму протягом усього життя всіх ссавців. 1 Mn зв’язується та/або регулює багато ферментів у всьому тілі. Наприклад, Mn є необхідним ко-фактором для аргінази, яка відповідає за вироблення сечовини в печінці, супероксиддисмутазу, що має вирішальне значення для запобігання клітинному окислювальному стресу, та піруват-карбоксилазу, необхідний фермент у глюконеогенезі. 1,2 У мозку близько 80% Mn асоціюється з астроцитоспецифічним ферментом глутамінсинтетазою3, де Mn відіграє регулюючу роль, хоча це не є необхідним ко-фактором. 2

Переривання гомеостазу Mn також було пов’язане з різними захворюваннями у людей. Існує небагато повідомлень про дефіцит Mn у загальній популяції людей, які самостійно підбирають дієти, які містять 2–4 мг Mn щодня. 4 У людини зафіксовано ураження шкіри та вади розвитку кісток при штучному харчуванні з низьким вмістом Mn. 1,5 У щурів тривалий дієтичний дефіцит Mn (6 Низький вміст Mn у крові у людей відзначався при моделюванні та реконструкції захворювань кісток, включаючи остеопороз, хвороба Перте, 8, а також у дорослих та дітей з епілепсією Існує підозра, що наявність неврологічних симптомів у епілептиків може корелювати з низьким вмістом Mn у мозку, що може бути наслідком низького рівня Mn у крові.

Mn частіше викликає токсикологічне занепокоєння, оскільки надмірний вплив на метал може призвести до прогресуючих, постійних, нейродегенеративних пошкоджень, що призводить до синдромів, подібних до ідіопатичної хвороби Паркінсона. 10–12 У цьому огляді буде розглянуто токсичність Mn при надмірному впливі, особливо з точки зору його викиду в кров з діагностичного контрастного речовини MnDPDP [також званий марганцем (II) N, N′-дипіридоксилетилендіамін-N, N′- діацетат-5,5'-біс (фосфат); тринатрій мангафодипір; TESLASCAN ™]. Також будуть обговорені загальна токсикокінетика, шляхи впливу, органи-мішені та поточне клінічне втручання.

ФАРМАКОКІНЕТИКА/ТОКСИКОКІНЕТИКА

Системна фармакокінетика

Концентрація Mn у сироватці крові у здорових осіб становить приблизно 0,05–0,12 мкг/дл. Після потрапляння або введення в кров Mn швидко розподіляється в інші тканини. Кінцевий період напіввиведення з крові становив 1,8 години після внутрішньовенного введення MnCl2. 13 Встановлено, що термін напіввиведення Mn у всьому тілі становить 68–146 днів у дослідженнях, що тривали 217–423 дні серед мишей, щурів, собак та мавп. 14 У людей період напіввиведення Mn у всьому тілі після внутрішньовенного введення коливається в широких межах - від коротшого періоду напіввиведення 13–43 днів, 11 до більш тривалого періоду напіввиведення 24–74 днів. 15 Слід зазначити, що точна оцінка кінцевого періоду напіввиведення вимагає постійного контролю за процесом елімінації принаймні на три періоди напіввиведення. Відсутність такої практики в деяких з цих досліджень може спричинити широку варіативність результатів.

На основі даних тварин, Mn розподіляється, за звичайних умов, в областях мозку в наступному порядку: substantia nigra> смугастий потік> гіпокамп> лобова кора в діапазоні концентрацій 0,3-0,7 мг/г вологої маси тканини. 16 Потрапляючи Mn в мозок, він зберігається там відносно довго. Вміст мозкових речовин у 54 мн збільшився за перші 50 днів у мавпи-резуса. 17 Хоча період напіввиведення елімінації Mn з мозку не розраховувався, концентрація Mn у мозку була вищою, ніж у всіх інших відібраних тканинах після 150 днів прийому дози, і лише повільно зменшувалася в різних областях мозку протягом 278 днів у мавп-резусів. Таким чином, період напіввиведення в мозку мавпи, як очікується, перевищує 100 днів. 17 У тому ж дослідженні було встановлено, що на 278 день відносна затримка 54 Mn у великому мозку (концентрація Mn у великому мозку/концентрація Mn у всьому тілі) зросла, тоді як його відносна затримка в більшості інших досліджених тканин залишалася досить константа, що свідчить про вибіркове утримання Mn у мозку. 17

Дослідження, проведені на щурах, показують, що протягом перших 4 днів після введення дози в мозку накопичується 54 Mn; рівні не знижувались через 34 або 64 дні після дозування. 18,19 Швидкість виведення 54 Mn з мозку протягом 90-денного періоду дослідження була повільнішою, ніж з печінки, нирок та скелетних м’язів у того ж виду. 20 Період напіввиведення Mn у 16 регіонах мозку щурів коливався, за оцінками, від 52 до 74 днів. 21 Це могло б тривати довше, якби слідчі дотримувались строгого плану дослідження, щоб контролювати мозок 54 Mn протягом більше 60 днів після внутрішньовенного введення 54 MnCl2. Тим не менше, ці дослідження показують набагато повільніше виведення Mn з мозку, ніж з багатьох інших тканин гризунів, а також приматів. Порівнянні дані для людей відсутні.

В даний час не існує встановленого надійного біологічного показника (або біомаркера) для оцінки впливу Mn. Припущення про те, що концентрація Mn у крові може свідчити про опромінення, викликало багато суперечок. Деякі дослідники припускають, що концентрація Mn у крові здається досить стабільною протягом тривалого періоду часу у людей, які зазнають впливу цього металу в гірничих та промислових умовах, і, отже, може використовуватися для відображення навантаження Mn на організм. 22,23 Інші, в основному на основі досліджень на тваринах, 13,21,24 вказують, що Mn швидко виводиться з кровообігу і має досить короткий період напіввиведення з крові, але тривалий період напіввиведення після опромінення. Невідповідність між періодом напіввиведення крові та тканин та, можливо, великим накопиченням Mn в тканинах можуть зробити рівень Mn у крові менш значущим як показник загального навантаження Mn в організмі. Недавнє дослідження серед зварників, проведене цією лабораторією, показує, що кар’єрні зварники мають значно більший вміст Mn в сироватці порівняно з контрольними суб’єктами; однак підвищені концентрації Mn у сироватці серед зварювальників не були пов'язані з тривалістю роботи зварювальників. Таким чином, кров Mn може обґрунтовано вказувати на недавню, але не історичну експозицію у зварників. 25

Поширення Mn у мозок

Попадання Mn до головного мозку може відбуватися за трьома відомими шляхами: через капілярні ендотеліальні клітини гематоенцефалічного бар’єру, через хориоидеальное сплетення бар’єру крові – ліквору (спинномозкової рідини) або через нюховий нерв з носової порожнини безпосередньо до мозку. Останнє має важливе значення, оскільки більшість токсичних речовин, про які повідомляється, відбувались через вдихання. Однак цей огляд буде зосереджений на судинних шляхах, оскільки контрастні речовини регулярно вводяться в кров.

Гематоенцефалічний бар’єр (ВГБ) лежить у капілярних клітинах мозку та навколо нього і має фізичні, хімічні та метаболічні властивості, що впливають на рух вибраних субстратів. Ендотеліальні клітини капілярів мають щільні сполучні білки, які тісно і надійно зв’язують сусідні клітини. Ендотеліальні клітини оточені базальною мембраною, що складається з колагену та інших білків ліпофільного матриксу, які разом уповільнюють дифузію водорозчинних сполук. Астроцити майже виключно оточують капіляр, покриваючи приблизно 99% поверхні мозку капілярів, 26 залишаючи нейрони контактувати ≤ 1% поверхні капіляра мозку. Цей зв’язок ендотеліальних та гліальних клітин з базальною мембраною утворює фізичний ВВВ, який стримує рух між кров’ю та мозком. Субстратам у крові може також перешкодити проникнення в мозок їх метаболізм у ВВВ. Бар'єр також містить білки-транспортери, розподіл та активність яких впливають на рух по ВВВ (детальніше див. Огляд Zheng et al. 27).

Речовини також можуть потрапляти в мозок через сильно васкуляризовану тканину, розташовану в шлуночках мозку, а саме судинні сплетення. Тканина виробляє 80–90% ліквору, який оточує і підтримує мозок. Речовини, які потрапляють в лікворову лінію, можуть дифундувати звідти в клітини головного мозку, оскільки немає очевидного бар'єру між лікворовою клітиною та інтерстиціальною рідиною, що оточує нейрони та гліальні клітини. Клітини хоріоїдального епітелію містять щільні місця з’єднання, що складають бар’єр крові та ліквору, в той час як ендітеліальні клітини капілярів у тканині сплетення хоріоїдного відділу не мають щільних з’єднань. Загальна площа апікальної поверхні хоріоїдного епітелію становить приблизно 75 см 2, приблизно половину площі гематоенцефалічного бар'єру (155 см 2). 28 Повідомляється, що при майже фізіологічних концентраціях Mn у плазмі (80 нм) приплив Mn в мозок відбувається переважно через ендотелій капілярів ВВВ, тоді як приплив Mn при високих концентраціях у плазмі крові (78 мкм) в основному відбувається через СМЖ. 29,30

Вважається, що приплив іонів Mn у ВВВ відбувається одним або кількома білками-транспортерами. 29–33 Mn 2+ зазвичай використовується як індикатор потоку кальцію; таким чином, ці два метали можуть мати спільні транспортери. 34–37 Деякі також припускають, що приплив Mn через клітинні мембрани може здійснюватися через керовані напругою кальцієві (Ca) канали, Na/Ca обмінник, Na/Mg антипортер або активний мітохондріальний Ca uniporter. 38 Оскільки Mn зв’язується з плазмовим трансферином (Tf), транспорт Mn – Tf комплексу в мозок пропонується покладатися на механізм, залежний від рецептора трансферину (TfR), який конкурує з транспортом Fe, або навпаки. 39–42 Кілька досліджень припустили, що двовалентний транспортер металів-1 (DMT1) може брати участь у надходженні Mn у мозок; 39,41,42, однак нещодавні результати показали, що відсутність функціонального DMT1 у нокаутованих щурів не мала очевидного впливу на приплив іонів Mn або Mn-Tf у мозок. 43 Більше того, деякі дослідники 44 показали, що DMT1 може не існувати в ендотеліальних клітинах капілярів мозку, що знову аргументує проти участі DMT1 у транспорті Mn у мозок.

На відміну від даних про приплив Mn в мозок, набагато менше відомо про рух Mn з мозку в кров. Витік мозку з мозку через BBB, здається, не відбувається через транспортер, і, ймовірно, відбувається повільно шляхом дифузії. 45

Біотрансформація MnDPDP

MnDPDP дефосфорилюється до проміжного MnDPMP [марганцю (II) N, N′-дипіридоксилетилендіамін-N, N′-діацетат-5-фосфату], а потім до MnPLED [марганцю (II) N, N′-дипіридоксилетилендіаміну-N, N ′ -діацетат]. Вважається, що це дефофорилювання відбувається переважно лужними фосфатазами, а не кислими фосфатазами у сироватці крові, відповідно до швидкості метаболізму in vitro та активності in vivo. 46 Цинк (Zn) замінює іон Mn у всіх трьох комплексах, не впливаючи на дефофорилювання, що призводить до вивільнення Mn 2+ із комплексів. 47 Вважається, що вільний Mn швидко зв’язується із сироватковими білками, оскільки вільний іон Mn не був виявлений в експерименті in vitro, що містить білки сироватки. 47 Однак слід зазначити, що межа виявлення для цієї методики становив близько 2 мкм, що перевищує нормальний рівень вільного Mn у сироватці приблизно в 100 разів.

Початковий період напіввиведення із загальної кількості Mn після внутрішньовенного введення або інфузії MnDPDP становить менше 25 хв. 48,49 ZnPLED був єдиним метаболітом, виявленим у зразках плазми, відібраних через 8 год після дозування. У дослідженні на людях, через 5 хв після закінчення 20-хвилинної інфузії MnDPDP (5 мкмоль/кг), ZnPLED також був основним метаболітом. Коли MnDPDP вводили в ін'єкції тривалістю менше 1 хв, ZnPLED був основним метаболітом через 15 хв після ін'єкції. Повідомлялося, що кінцева плазмова елімінація всіх сполук Mn становила 5–11 год. 49

Хімічні види Mn

Термодинамічне моделювання Mn 2+ у сироватці дозволяє припустити, що Mn існує у декількох формах, включаючи зв’язані з альбумінами види (84%), у вигляді гідратованих іонів (6,4%) та у комплексах з бікарбонатом (5,8%), цитратом (2,0%) ) та інші ліганди з невеликою молекулярною масою (МВ) (1,8%). 50 Ці розрахунки узгоджуються з спостереженням у плазмі малих видів МВт, дещо більших за іон Mn. 51 Подібне моделювання Mn 3+ у сироватці передбачає, що він майже на 100% зв’язаний з Tf. 50,52 Метаболізм MnDPDP вивільняє вільний іон Mn 2+ у плазму, де він швидко досягає рівноваги з сироватковими білками та лігандами.

Mn 2+ може окислюватися до Mn 3+, який є досить реактивним і більш токсичним, ніж 2+. 53 Mn 3+ швидко асоціюється з Tf, утворюючи стійкий комплекс. 54 У тканинах Mn може існувати переважно у формі Mn 2+. Нещодавнє дослідження з використанням спектроскопії рентгенівської абсорбції біля краю (XANES) не змогло ідентифікувати присутність Mn 3+ в мітохондріях; проте автори припустили, що Mn 3+ може існувати в концентрації нижче межі виявлення контрольно-вимірювальних приладів, ймовірно, у вигляді супероксиддисмутази Mn (MnSOD). 55

МАРШРУТИ ВПЛИВУ Mn

Професійний вплив

Професійний вплив Mn пов'язаний з більшістю зареєстрованих випадків інтоксикації Mn. Про нейротоксичність, спричинену вдиханням повітрям Mn, повідомляють шахтарі на шахтах з діоксидом марганцю, 56 робітників на фабриках сухих батарей, 57 плавильних заводах 58 та зварники. 59,60 Хоча підвищений рівень обізнаності громадськості та вдосконалення методів моніторингу зменшили частоту важких отруєнь Mn у професійних умовах, надмірний вплив Mn в повітрі продовжує спостерігатися. Доктор Чжен і його співробітники з Пекінського інституту гігієни праці та професійних захворювань провели опитування 3200 зварників на 142 фабриках у столичному районі Пекіна, Китай. Серед 421 робочих місць, що підлягають щорічному моніторингу Mn (1990–1996 рр.), 20% з них показали повітряний Mn 0,42–3,05 мг/м 3, приблизно в 2–15 разів вище, ніж китайський національний стандарт (0,2 мг/м 3 ). Встановлено, що найвищий рівень (25,7 мг/м 3) у 128 разів перевищував межу. Дози опромінення, розраховані за вагою зварювальних стрижнів, становили 5–20 кг (містять 0,3–6% Mn) на робочий день на людину. 61

Вплив Mn в повітрі серед цих зварювальників призвів до випадків інтоксикації Mn. Серед семи пацієнтів, яким діагностовано отруєних Mn зварниками, концентрація Mn у крові становила 3–36 мкг/л, а в сечі - 3–20 мкг/л. Реконструкція рівнів Mn в повітрі на їх робочому місці виявила значну кореляцію між рівнями Mn у повітрі та концентраціями Mn у крові та сечі (табл. 1). Інтоксикація Mn серед цих робітників, мабуть, була наслідком хронічного тривалого вдихання Mn в повітрі.

Таблиця 1

Взаємозв'язок між концентраціями Mn та Mn в крові у крові або сечі хронічно отруєних зварників