Токсичне посилення функції мутантного білка FUS має вирішальне значення для ініціювання втрати автономних рухових нейронів клітин
Факультет медицини, INSERM U1118, Страсбург, Франція
Страсбурзький університет UMR_S1118, Страсбург, Франція
Лабораторія молекулярної нейрогенетики, Інститут молекулярної біомедицини Макса Планка, Мюнстер, Німеччина
Медичний факультет Університету Мюнстера, Мюнстер, Німеччина
Факультет медицини, INSERM U1118, Страсбург, Франція
Страсбурзький університет UMR_S1118, Страсбург, Франція
Кафедра нейронаук Каліфорнійського університету, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Інститут досліджень раку Людвіга, Каліфорнійський університет, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Кафедра нейронаук Каліфорнійського університету, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Інститут Людвіга з дослідження раку, Каліфорнійський університет, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Лабораторія молекулярної нейрогенетики, Інститут молекулярної біомедицини Макса Планка, Мюнстер, Німеччина
Медичний факультет Університету Мюнстера, Мюнстер, Німеччина
Лабораторія молекулярної нейрогенетики, Інститут молекулярної біомедицини Макса Планка, Мюнстер, Німеччина
Медичний факультет Університету Мюнстера, Мюнстер, Німеччина
Факультет медицини, INSERM U1118, Страсбург, Франція
Страсбурзький університет UMR_S1118, Страсбург, Франція
Факультет медицини, INSERM U1118, Страсбург, Франція
Страсбурзький університет UMR_S1118, Страсбург, Франція
Факультет медицини, INSERM U1118, Страсбург, Франція
Страсбурзький університет UMR_S1118, Страсбург, Франція
Кафедра нейронаук Каліфорнійського університету, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Інститут Людвіга з дослідження раку, Каліфорнійський університет, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Institut Clinique de la souris, Ілкірх ‐ Граффенстаден, Франція
Кафедра клітинної та молекулярної медицини Каліфорнійського університету, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Кафедра клітинної та молекулярної медицини Каліфорнійського університету, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Кафедра клітинної та молекулярної медицини Каліфорнійського університету, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Кафедра клітинної та молекулярної медицини Каліфорнійського університету, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Факультет медицини, INSERM U1118, Страсбург, Франція
Страсбурзький університет UMR_S1118, Страсбург, Франція
Університет Кардіффа, Кардіфф, Великобританія
Неврологічний факультет Ульмського університету, Ульм, Німеччина
Неврологічний факультет Ульмського університету, Ульм, Німеччина
Лабораторія сигналізації клітин ссавців, Відділ біології судинної клітини, Інститут молекулярної біомедицини Макса Планка, Мюнстер, Німеччина
Лабораторія молекулярної нейрогенетики, Інститут молекулярної біомедицини Макса Планка, Мюнстер, Німеччина
Медичний факультет Університету Мюнстера, Мюнстер, Німеччина
Кафедра нейронаук Каліфорнійського університету, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Інститут Людвіга з дослідження раку, Каліфорнійський університет, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Факультет медицини, INSERM U1118, Страсбург, Франція
Страсбурзький університет UMR_S1118, Страсбург, Франція
Факультет медицини, INSERM U1118, Страсбург, Франція
Страсбурзький університет UMR_S1118, Страсбург, Франція
Лабораторія молекулярної нейрогенетики, Інститут молекулярної біомедицини Макса Планка, Мюнстер, Німеччина
Медичний факультет Університету Мюнстера, Мюнстер, Німеччина
Факультет медицини, INSERM U1118, Страсбург, Франція
Страсбурзький університет UMR_S1118, Страсбург, Франція
Кафедра нейронаук Каліфорнійського університету, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Інститут Людвіга з дослідження раку, Каліфорнійський університет, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Кафедра нейронаук Каліфорнійського університету, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Інститут Людвіга з дослідження раку, Каліфорнійський університет, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Лабораторія молекулярної нейрогенетики, Інститут молекулярної біомедицини Макса Планка, Мюнстер, Німеччина
Медичний факультет Університету Мюнстера, Мюнстер, Німеччина
Лабораторія молекулярної нейрогенетики, Інститут молекулярної біомедицини Макса Планка, Мюнстер, Німеччина
Медичний факультет Університету Мюнстера, Мюнстер, Німеччина
Факультет медицини, INSERM U1118, Страсбург, Франція
Страсбурзький університет UMR_S1118, Страсбург, Франція
Факультет медицини, INSERM U1118, Страсбург, Франція
Страсбурзький університет UMR_S1118, Страсбург, Франція
Факультет медицини, INSERM U1118, Страсбург, Франція
Страсбурзький університет UMR_S1118, Страсбург, Франція
Кафедра нейронаук Каліфорнійського університету, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Інститут досліджень раку Людвіга, Каліфорнійський університет, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Institut Clinique de la souris, Ілкірх ‐ Граффенстаден, Франція
Кафедра клітинної та молекулярної медицини Каліфорнійського університету, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Кафедра клітинної та молекулярної медицини Каліфорнійського університету, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Кафедра клітинної та молекулярної медицини Каліфорнійського університету, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Кафедра клітинної та молекулярної медицини Каліфорнійського університету, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Факультет медицини, INSERM U1118, Страсбург, Франція
Страсбурзький університет UMR_S1118, Страсбург, Франція
Університет Кардіффа, Кардіфф, Великобританія
Неврологічний факультет Ульмського університету, Ульм, Німеччина
Неврологічний факультет Ульмського університету, Ульм, Німеччина
Лабораторія сигналізації клітин ссавців, Відділ біології судинної клітини, Інститут молекулярної біомедицини Макса Планка, Мюнстер, Німеччина
Лабораторія молекулярної нейрогенетики, Інститут молекулярної біомедицини Макса Планка, Мюнстер, Німеччина
Медичний факультет Університету Мюнстера, Мюнстер, Німеччина
Кафедра нейронаук Каліфорнійського університету, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Інститут Людвіга з дослідження раку, Каліфорнійський університет, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
Факультет медицини, INSERM U1118, Страсбург, Франція
Страсбурзький університет UMR_S1118, Страсбург, Франція
- Олена Сцекіч ‐ Загірович 1, 2,
- Олівер Сендшайд 3, 4,
- Хаджер Ель Уссіні 1, 2,
- Мелані Джамбо 5, 6,
- Ін Сонце 5, 6,
- Сіна Мерсманн 3, 4,
- Марина Вагнер 3, 4,
- Стефан Дітерле 1, 2,
- Джером Синнігер 1, 2,
- Сільві Дірріг-Грош 1, 2,
- Кевін Дреннер 5, 6,
- Марі-Крістін Бірлінг 7,
- Цзіньсон Цю 8,
- Ю Чжоу 8,
- Хайрі Лі 8,
- Сян-Дун Фу 8,
- Кароліна Руо 1, 2,
- Тетяна Шелковнікова 9,
- Анке Віттінг 10,
- Альберт С Людольф 10,
- Фрідеман Кіфер 11,
- Ерік Шторкебаум 3, 4,
- Clotilde Lagier ‐ Tourenne 5, 6, † та
- Люк Дюпюї 1, 2
- 1 Faculté de Médecine, INSERM U1118, Страсбург, Франція
- 2 Університет Страсбурга UMR_S1118, Страсбург, Франція
- 3 Лабораторія молекулярної нейрогенетики, Інститут молекулярної біомедицини імені Макса Планка, Мюнстер, Німеччина
- 4 Медичний факультет Мюнстерського університету, Мюнстер, Німеччина
- 5 Департамент нейронаук Каліфорнійського університету, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
- 6 Інститут досліджень раку Людвіга, Каліфорнійський університет, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
- 7 Institut Clinique de la souris, Ілкірх ‐ Граффенстаден, Франція
- 8 Кафедра клітинної та молекулярної медицини Каліфорнійського університету, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США
- 9 Університет Кардіффа, Кардіфф, Великобританія
- 10 Неврологічний факультет Ульмського університету, Ульм, Німеччина
- 11 Лабораторія сигналізації клітин ссавців, Відділ біології судинних клітин, Інститут молекулярної біомедицини Макса Планка, Мюнстер, Німеччина
- † Поточна адреса: MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease, Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA, USA
*Відповідний автор. Тел .: +49251 8346895; Електронна пошта: [електронна пошта захищена]
*Відповідний автор. Тел .: +1617643 6774; Електронна пошта: [електронна пошта захищена]
*Відповідний автор. Тел .: +33 3 68 85 30 82; Електронна пошта: [електронна пошта захищена]
Анотація
FUS - це РНК-зв’язуючий білок, який бере участь у бічному аміотрофічному склерозі (ALS) та фронтотемпоральній деменції (FTD). Цитоплазматичні агрегати, що містять FUS, часто асоціюються із супутніми втратами ядерного FUS. Незалежно від того, втрата ядерної функції FUS, посилення цитоплазматичної функції або їх поєднання призводять до нейродегенерації. Для вирішення цього питання ми створили мишей-нокаїнів, що експресують неправильно локалізований цитоплазматичний FUS та повних нокаутованих мишей FUS. Обидві моделі мишей демонструють подібну перинатальну летальність із дихальною недостатністю, зниженою масою тіла та довжиною, і значною мірою подібними змінами в експресії генів та моделях сплайсингу мРНК, що вказує на те, що неправильно локалізований FUS призводить до втрати своєї нормальної функції. Однак миші-нокаути FUS, але не миші-нокаути FUS, демонструють знижене число моторних нейронів при народженні, пов’язане з посиленим апоптозом рухових нейронів, який можна врятувати за допомогою клітин-специфічної CRE-опосередкованої експресії FUS дикого типу в рухових нейронах. Наші висновки вказують на те, що помилкова локалізація цитоплазматичного FUS не тільки призводить до ядерної втрати функції, але також викликає загибель рухових нейронів через токсичний посилення функції в моторних нейронах.
Конспект
Скорочення FUS, що призводить до неправильної локалізації цитоплазми, а також втрата FUS призводить до перинатальної летальності у мишей та змін у експресії та сплайсингу РНК. Однак лише цислоплазматична помилкова локалізація FUS викликає дегенерацію рухового нейрону через внутрішню токсичність моторних нейронів.
- Неправильна локалізація цитоплазматичного FUS призводить до перинатальної смерті та дегенерації рухових нейронів у мишей-нокаїнів.
- Повна втрата FUS призводить до перинатальної смерті за відсутності дегенерації рухового нейрону.
- Неправильна локалізація цитоплазматичного FUS призводить до змін у експресії генів та сплайсингу РНК, що частково перекриваються з повною втратою FUS.
- Вибіркове порятунок неправильної локалізації цитоплазматичного FUS в рухових нейронах запобігає дегенерації рухових нейронів, але не перинатальній смерті.
- Ідентифікований тригер для аутоімунного захворювання Нові ідентифіковані клітини допомагають пояснити, чому страждають жінки
- 30-секундний чат, який може спричинити схуднення - BBC News
- Дикий Захід з високим вмістом білка
- 9 найкращих протеїнових батончиків для чоловіків, на думку дієтолога
- Уілл Сент-Джон; s Сусла викликають збільшення ваги