Стеатогепатит

АПН, як друга стадія захворювання, є стадією обмеження щурів і характеризується стеатозом, що супроводжується нейтрофільною інфільтрацією та некрозом печінки.

Пов’язані терміни:

Стеатоз
Серозит
Гепатоцити
Захворювання печінки
Травма печінки
Цироз печінки
Жирна печінка
Безалкогольна жирна печінка

Завантажити у форматі PDF

Про цю сторінку

Гістологічні закономірності відторгнення та інші причини дисфункції печінки

Диференціальна діагностика.

Встановити діагноз стеатогепатиту, як правило, не важко, але визначення основної причини може бути проблематичним. Усі розлади, які, як відомо, спричиняють стеатогепатит у загальної популяції, можуть виникати у реципієнтів алотрансплантатів печінки, а деякі причини є унікальними для алотрансплантатів. Сюди входять такі відомі причини, як ожиріння, погано контрольований діабет, резистентність до інсуліну, шунтування кишечника, мальабсорбція, гіперліпідемія та токсичність деяких препаратів. Генотип 3 ВГС 3 повідомляється як причина важкого стеатозу, хоча супутня алкогольна хвороба печінки є фактором, що ускладнює цей звіт. 719 Стеатогепатит може також розвинутися через швидку втрату ваги, спричинену нудотою, та синдром «викрадення» ворітної вени, при якому багата поживними речовинами портальна кров обходить печінку та викликає центрилобулярний стеатоз.

Для розрізнення численних потенційних причин розвитку стеатогепатиту слід використовувати ретельну клініко-патологічну кореляцію, включаючи вихідне захворювання чи захворювання, детальний клінічний анамнез, рівень алкоголю в крові, співвідношення γ-GTP до лужної фосфатази та перелік лікарських засобів.

Мітохондріальна дисфункція, спричинена ксенобіотиками: участь у стеатозі та стеатогепатиті

Каріма Бегріче,. Бернард Фроменті, Мітохондрії при ожирінні та цукровому діабеті 2 типу, 2019

7 Заключні зауваження та перспективи

На відміну від ожиріння печінки, пов’язаної з ожирінням, механізми, за допомогою яких ксенобіотики можуть індукувати стеатоз, набагато менш відомі. Хоча вважається, що дисфункція мітохондрій відіграє ключову роль, принаймні для деяких ксенобіотиків, існують інші механізми, такі як активація печінкового ліпогенезу de novo та порушення секреції ЛПНЩ, як уже згадувалося раніше. Крім того, деякі ксенобіотики, включаючи наркотики, етанол та деякі забруднювачі навколишнього середовища, можуть сприяти стеатозу печінки, що є вторинним за згубного впливу на жирову тканину. 25, 146, 147 Отже, хоча клітинні моделі є цінними для вивчення індукованого ксенобіотиками стеатозу, дослідження in vivo на гризунах можуть допомогти виявити непряму токсичність на печінку. Крім того, дослідження HFD або генетично ожирілих гризунів можуть визначити, чи може дана молекула посилити жирову печінку, чи може сприяти прогресуванню жирової печінки до стеатогепатиту. 85, 116–118, 148 Нарешті, епідеміологічні дослідження також можуть допомогти вирішити цю проблему, хоча такий підхід може бути складним для груп населення, які піддаються впливу багатьох забруднювачів навколишнього середовища.

Гепатоцелюлярна карцинома

Стеатогепатитна гепатоцелюлярна карцинома

Стеатогепатитний HCC (SH-HCC) визначається наявністю гістопатологічних ознак, що нагадують стеатогепатит у непухлинній печінці, включаючи переважно жирові зміни, гепатоцелюлярне балонування, тіла Меллорі-Денка, запальні клітини та перицелюлярний фіброз. 91 (рис. 33.23) (eSlides 35.6 та 35.7 eSlide 35.6 eSlide 35.7). Спочатку описаний у групи пацієнтів, яким трансплантували на ВГС-інфекцію, цей варіант додатково асоціюється з факторами ризику метаболічного синдрому, а також основним стеатогепатитом на тлі різних захворювань печінки. 92 На сьогодні не зафіксовано суттєвої різниці в прогнозі у пацієнтів із SH-HCC. Цей варіант також повідомлявся у пацієнтів без метаболічного синдрому або жирової печінки, у яких він пов'язаний з деякими новими генетичними змінами. 93

Регенерація печінки

Внутрішня хвороба печінки

На регенеративну реакцію печінки можуть серйозно вплинути існуючі внутрішні захворювання печінки, такі як стеатогепатит, фіброз та цироз. Печінковий стеатоз впливає на регенерацію на декількох молекулярних рівнях. Накопичення ліпідів було пов’язано з пошкодженням мітохондрій гепатоцитів, спричиненим пошкодженням вільнорадикалами. Стеатотична печінка у щурів демонструє уповільнений мітоз та підвищену смертність після PHx, що може бути наслідком аномальних сигналів TNF-α та IL-6 (Selzner et al, 2000). Узгоджена індукція Jnks та Erks порушується після часткової гепатектомії в жировій печінці мишей ob/ob (модель для стеатогепатиту), з посиленою АКТ та інгібуванням PEPCK (Yang et al, 2001). Індукція цикліну D1 скасовується разом із Stat3 та знижує рівень АТФ, що може зупинити прогресування клітинного циклу. Пошкодження мітохондрій гепатоцитів, пов’язане з накопиченням ліпідів, спричинене пошкодженням вільнорадикальними окисненнями жирних кислот. Аномалії індукції цитохрому Р-450 можуть бути одним із механізмів у патофізіології цих висновків у жировій печінці та можуть сприяти поганій регенерації (Farrell, 1999; Kurumiya et al, 2000; Neuschwander-Tetri & Caldwell, 2003).

У клінічній практиці наявність основного стеатозу суттєво впливає на операційну захворюваність та смертність після великої резекції печінки (Behrns et al, 1998), із значно вищим рівнем ускладнень, якщо присутній виражений стеатоз (≥30%) (див. Розділи 65 і 87 Глава 65 Глава 87; Kooby et al, 2003). Стеатогепатит або гостре запалення на тлі жирової інфільтрації викликає ще більший ризик і в кінцевому підсумку призводить до фіброзу та цирозу. При трансплантації трансплантати печінки з важким стеатозом (≥60%) мають вищі показники первинної дисфункції, вищі трансамінази та гіршу виживаність трансплантата в умовах трансплантації (Verran et al, 2003), можливо, в результаті неможливості розпочати репарацію та механізми регенерації. Прогресуючі рубці та фіброз печінки призводять до накопичення аномального колагену, що виділяється у позаклітинний матрикс зірчастими клітинами (Kim et al, 1998). Вважається, що порушення регенерації є результатом зменшення дифузії поживних речовин та гепатотрофних факторів до гепатоцитів, і в кінцевому рахунку архітектурні аномалії печінки, створені внаслідок рубцевої контрактури, утворюють фізичний бар'єр, який перешкоджає проліферації гепатоцитів (Poynard et al, 1997).

Травма печінки через наркотики та рослинні агенти

Стетотичні візерунки (рисунки 23.16 - 23.19)

Мікровезикулярний стеатоз є більш серйозним ураженням, яке часто проявляється гепатомегалією та печінковою недостатністю. Це майже завжди є наслідком наркотичного чи токсичного ушкодження, часто залучаючи мітохондрії та призводячи до лактоацидозу. Гістологічно мікровезикулярний стеатоз характеризується дифузною пінистою зміною гепатоцитів (рис. 23.16, eSlide 23.9). Легке запалення, внутрішньопечінковий холестаз та окремий апоптоз гепатоцитів можуть спостерігатись, але зазвичай немає масивного некрозу, як у важких гострих гепатитних пошкодженнях, які можуть проявлятися клінічно подібним чином. Ряд препаратів асоціюється з мікровезикулярним стеатозом та печінковою недостатністю, зокрема ацетилсаліцилова кислота (синдром Рейє), 81 вальпроєва кислота, 82 тетратрацилін, 83 лінезолід, 84 та деякі аналоги нуклеозидів. 85,86 Травма може продовжувати прогресувати навіть після того, як пацієнт припинив приймати препарат. У випадку з фіалуридином, аналогом нуклеозидів, печінкова недостатність розвивалася у деяких пацієнтів через кілька тижнів після припинення прийому препарату. 87,88 Механізм пошкодження при мікровезикулярному стеатозі пов'язаний з роз'єднанням окисного фосфорилювання з деякими агентами 89, тоді як фіалуридин пов'язаний з пошкодженням мітохондріальної ДНК. 90

Мікроскопічна анатомія, основні терміни та стихійні ураження

Запалення, пошкодження клітин та некроз

Виростання/зміна повітряних куль: набряк і округлення гепатоцитів (рис. 1.26), як це спостерігається при стеатогепатиті та вірусному гепатиті. Передбачається, що це спричинено пошкодженням мембрани, що дозволяє надходженню рідини в клітину або пошкодженням цитоскелета, що призводить до втрати форми клітини.

Пір'яста дистрофія: набряклі, блідо-забарвлювальні гепатоцити, що містять крихкі цитоплазматичні нитки (рис. 1.27), які нагадують балоновані клітини. Термін використовується в контексті хронічного холестазу для позначення клітинної травми внаслідок затримки жовчних солей (холатний застій).

Плямистий некроз: вогнища запального клітинного некрозу, що складається з лімфоцитів та макрофагів, що оточують єдине або крихітне скупчення пошкоджених або некротичних гепатоцитів (рис. 1.28). Найчастіше застосовуваний у контексті вірусного гепатиту, плямистий некроз може спостерігатися при різних запальних процесах і навіть як рідкісні вогнища в інших нормальних результатах біопсії. Його також називають літичним некрозом, особливо коли пошкоджені клітини вже не видно (тобто вже лізовані).

Зливний некроз: великі ділянки некрозу (рис. 1.29), які зазвичай спостерігаються при вірусних гепатитах, аутоімунних гепатитах та індукованих наркотиками гепатитах. Зливний некроз може містити сусідні структури (мостиковий некроз), залучати цілі часточки або ацинуси (панлобулярний або панацинарний некроз) або поширюватися на безліч часточок або ацинусів (багатодольковий або мультиацинарний некроз). Зливний некроз може бути зональним (рис. 1.30), залучаючи певну зону ацинусів/часточок, або незональним і випадковим.

Мостовий некроз: зливний некроз, який перекриває сусідні споруди; спочатку використовувався для позначення мосту портальних трактів до центральних вен. Можлива причина пресинусоїдального та постінусоїдального шунтування, цей термін також використовується для мостування суміжних портальних трактів або сусідніх центральних вен. Мостовий некроз, як правило, асоціюється з важким гострим вірусним гепатитом, аутоімунним гепатитом або індукованим наркотиками гепатитом.

Зональний некроз: некроз, що включає певні ділянки ацинулів/часточок, але не інші (див. рис. 1.30); наприклад, токсичність ацетамінофену спричинює некроз паренхіми навколо центральних вен, що також називають перивенулярним некрозом, центрилобулярним некрозом або некрозом зони 3 (eSlide 1.13). Жовта лихоманка охоплює гепатоцити, що знаходяться далеко як від портальних шляхів, так і від центральних вен, і тому, як кажуть, він викликає незоз середньої зони або зони 2 (див. ESlide 13.3).

Перфорований некроз: різко розмежовані ділянки некрозу (як би вони були спричинені паперовим пуансоном), розподілені хаотично в паренхімі. Такий некроз зазвичай спостерігається при простому герпесі та аденовірусних інфекціях (див. ESlide 13.5).

Несинтез некроз, інтерфейсний гепатит, перипортальна активність: пошкодження та прогресуюча втрата гепатоцитів на межі розділу з портальними трактами (рис. 1.31), що позначає прогресуюче захворювання, яке зазвичай призводить до фіброзу. Цей стан спостерігається при вірусних та аутоімунних гепатитах. Термін "перелив" використовується для наявності запального інфільтрату на межі розділу, який не пошкоджує обмежувальну пластинку.

Апоптоз: саморегульована загибель клітин, яка морфологічно виглядає як одиничні клітини із конденсованою та фрагментованою цитоплазмою та ядрами, що не супроводжуються запаленням (рис. 1.32). Апоптотичні клітини часто називають апоптотичними або ацидофільними тілами, а в контексті жовтої лихоманки - органами Ради.

Діяльність: запалення та некроз (наприклад, сильна активність інтерфейсу, сильна часточка).

Згорнути: конденсація каркасу ретикуліну внаслідок некрозу та втрати гепатоцитів (див. рис. 1.5B та eSlide 1.14).

Хірургічний гепатит: наявність нейтрофільного інфільтрату в паренхімі печінки після хірургічної процедури. Запалення не супроводжується некрозом (рис. 1.33).

Тваринні моделі хронічного пошкодження печінки алкоголем

Альтернативні моделі експериментальної алкогольної хвороби печінки

Патологічні зміни в печінці людей, які зловживають алкоголем, коливаються від легких (стеатоз) до помірних (стеатогепатит та ранній фіброз) до прогресуючих (пізній фіброз та цироз) залежно від добової дози та часу впливу (Arteel et al., 2003a) . Наприклад, щоденного прийому алкоголю протягом 10 років і більше з дозами, що перевищують 40–80 г/день для чоловіків та 20–40 г/день для жінок, як правило, достатньо для індукції ALD (Arteel et al., 2003a). Хоча легкі та середні стадії АЛД є загальнооборотними процесами, вважається, що поранення печінки менш оборотним, принаймні при поточному клінічному втручанні. Незважаючи на прогресивне вдосконалення моделей ALD на тваринах, досягнення значного фіброзу та цирозу у гризунів під час годування алкоголем було невдалим, і лише декілька досліджень демонстрували такі ефекти (French et al., 1986; Takahashi et al., 1991; Tsukamoto et al., 1995 ). Оскільки ці патологічні зміни є основним клінічним занепокоєнням при ALD у людей, було розроблено багато моделей тварин, які спеціально викликають фіброз та цироз, щоб визначити критичні клітинні шляхи, що беруть участь у такій патології печінки.

Іншим надійним підходом до індукції фіброзу та цирозу у щурів є годування дієтою з дефіцитом холіну (Denda et al., 1998; Hironaka et al., 2000). Дефіцит холіну спричиняє значний стеатоз, імовірно через зменшення ліпотропів вже через 1-2 тижні після початку дієти (табл. 1). Тривале годування (≥3 місяців) дієтою з дефіцитом холіну викликає гепатит, фіброз та цироз, а після тривалого годування гепатоцелюлярну карциному (Broitman et al., 1964). Перевагами цієї моделі є технічна простота харчування та індукція розвиненої патології печінки, пов’язаної з хронічним АЛД. Хоча значення таких дієтичних маніпуляцій для людської популяції є низьким, подібність перебігу патології в цій моделі до ALD людини є переконливою. Недавня висновок про те, що алкоголіки можуть мати функціональне порушення шляху транссульфурації через інгібування метіонін-аденозил-трансферази (МАТ), що призводить до подібного дефіциту ліпотропу, як дієта з дефіцитом холіну (Lu et al., 2002), відновила інтерес до ця модель. Крім того, такі моделі можуть також служити для вивчення хронічного безалкогольного стеатогепатиту, який має майже ідентичний патологічний спектр з ALD (Diehl, 1999).

Печінковий стеатоз, стеатогепатит та хіміотерапевтичне ураження печінки

Огляд

Пошкодження печінкової паренхіми від хіміотерапії можна розділити на дві основні категорії: неалкогольна жирова хвороба печінки (стеатоз та стеатогепатит) та синусоїдальна травма. Обидва типи травм можуть бути спричинені хіміотерапією або іншими факторами; однак пошкодження печінки стають актуальними в контексті передопераційної хіміотерапії і можуть турбувати печінкового хірурга. Стеатоз пов’язаний із збільшенням індексу маси тіла (ІМТ) та використанням хіміотерапевтичних засобів, таких як 5-фторурацил (5-ФУ) та іринотекан. Стеатогепатит спостерігається у 5% - 10% пацієнтів, які проходять хіміотерапію на основі іринотекану, а пошкодження синусоїди пов’язане із застосуванням схем, що містять оксаліплатин.

У пацієнтів, які переносять резекцію печінки, важкий стеатоз та синусоїдна травма високого ступеня підвищують загальний рівень післяопераційних ускладнень, а стеатогепатит може збільшити 90-денну смертність від постгепатектомії, включаючи смерть від післяопераційної печінкової недостатності. У контексті передопераційної хіміотерапії профілактичні заходи - такі як обмеження тривалості хіміотерапії до 2 - 3 місяців - знижують ризик травм печінки і, отже, знижують рівень хірургічних ускладнень.

З розширенням показань до хірургічної операції на печінці у пацієнтів із злоякісними захворюваннями печінки печінкові хірурги занепокоєні стеатозом, стеатогепатитом та іншими ураженнями печінки від хіміотерапії. Передопераційна хіміотерапія широко застосовується перед резекцією метастазів раку прямої кишки (див. Розділи 81А та 87, глава 81А, глава 87) і може спричинити різні типи пошкодження печінки. Хоча більшість із цих змін можна спостерігати поза контекстом передопераційної хіміотерапії, вони набувають більшої актуальності у пацієнтів, які отримують передопераційну хіміотерапію з приводу метастазування раку прямої кишки при метастазах у печінку, оскільки вони можуть впливати на періопераційний результат після резекції печінки. Цей розділ зосереджується на факторах ризику та запобіганні хіміотерапевтичному ураженню печінки, оскільки воно впливає на резекцію печінки.

Трансплантація печінки

Жирова хвороба печінки

Безалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП), як правило, вважається доброякісною хворобою і, як правило, випадково діагностується на візуалізаціях черевної порожнини, що підтверджує стеатогепатит з незначними підвищеннями показників функції печінки або без них. У Сполучених Штатах поширеність НАЖХП наближається до 30% до 40% паралельно з епідемією ожиріння і пов'язана із цукровим діабетом 2 типу, дисліпідемією та метаболічним синдромом, які, як передбачається, мають місце внаслідок загальної патофізіології інсуліну опір. 19 Безалкогольний стеатогепатит (НАСГ) диференціюється від НАЖХП за ознаками накопичення жиру, що спричинює гістологічне пошкодження гепатоцитів із запаленням. NASH може прогресувати до фіброзу та цирозу печінки та призвести до значної захворюваності та смертності. Близько 15% - 20% пацієнтів з НАЖХП розвивають НАСГ, що, як прогнозують, є найпоширенішою причиною ОЛТ найближчим часом. На жаль, в даний час лікування НАСГ не існує, і більшість варіантів лікування спрямовані на контроль його основних асоційованих захворювань. 20

Гепатоцелюлярна карцинома

Стеатогепатит

Внаслідок вибуху ожиріння у багатьох частинах світу стає очевидним, що значна частина пацієнтів, які страждають ожирінням, страждають стеатогепатитом, і багато з них переростають у цироз, піддаючи їх ризику розвитку ГХК. Приблизно у 20% дорослих у Сполучених Штатах спостерігається метаболічний синдром, а захворюваність неалкогольним стеатогепатитом (NASH) оцінюється в 12,2%. 14–16 Щорічна частота розвитку HCC у пацієнтів з NASH подібна до пацієнтів, які страждають на HCV (2,6% проти 4,0% на рік), але прогнозується, що загальносвітовий тягар NASH буде набагато більшим, ніж HCV. 17 Потенційна величина тягаря захворювань НАСГ може бути реалізована тим фактом, що 1,1% населення США має ВГС і 25% трансплантацій печінки робиться на ВГС, пов'язаний з ВГС, тоді як 12,2% населення має стеатогепатит та річний ризик розвиток ГЦК у двох популяціях, схоже, подібний. Основна причина, пов’язана з хворобою печінки, пов’язаною з НАСГ, не досягла свого зеніту в тому, що епідемія ожиріння є відносно недавною подією. 18